Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения

Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. ОБЛАСТЬ

Изобретение относится к производным 4'-арилметокси изоиндолина. Также раскрыты фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы лечения, профилактики и контроля различных нарушений с использованием этих соединений и композиций.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2.1 ПАТОЛОГИИ РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рак характеризуется прежде всего увеличением числа патологических клеток, происходящих из данной нормальной ткани, инвазией смежных тканей этими патологическими клетками или распространением лимфой или кровью злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и в отдаленные части (метастазирование). Клинические данные и молекулярные биологические исследования показывают, что рак представляет собой многостадийный процесс, который начинается с незначительных предопухолевых изменений, которые могут в определенных условиях развиться до неоплазии. Опухолевое поражение может развиваться клонально и проявлять увеличивающуюся способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, в которых опухолевые клетки избегают действия иммунной защиты хозяина. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное разнообразие видов рака, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легкого, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, мозга и кишечного тракта. Частота рака продолжает увеличиваться по мере старения общей популяции, поскольку развиваются новые виды рака, и по мере возрастания чувствительной популяции (например, людей, зараженных СПИДом или чрезмерно подвергающихся действию солнечного света). Однако выборы для лечения рака ограничены. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы), доступно немного выборов лечения, особенно когда обычная химиотерапия оказывается неэффективной, и пересадка костного мозга не является выбором. Поэтому существует огромный спрос на новые способы и композиции, которые могут использоваться для лечения пациентов, страдающих раком.

Многие типы рака связаны с процессом нового формирования кровеносных сосудов, известным как ангиогенез. Некоторые из механизмов, участвующих в индуцированном опухолью ангиогенезе, были объяснены. Самым прямым из этих механизмов является секреция опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры этих цитокинов включают кислый и основной фибробластный фактор роста (a,b-FGF), ангиогенин, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), и TNF-α. Альтернативно, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды через продукцию протеаз и последующий распад внеклеточного матрикса, где запасаются некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез может также быть вызван косвенно через рекрутирование воспалительных клеток (особенно макрофагов) и последующее высвобождение ими ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Различные другие заболевания и нарушения также связаны с нежелательным ангиогенезом или характеризуются им. Например, усиленный или нерегулируемый ангиогенез участвует в механизме множества заболеваний и медицинских состояний, включая, но не ограничиваясь ими, неоваскулярные заболевания глаз, хориоидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, рубеоз (образование новых сосудов угла передней камеры), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничены ими: диабетическую ретинопатию; ретинопатию недоношенных; отторжение трансплантата роговицы; неоваскулярную глаукому; ретролентальную фиброплазию; артрит; и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продукцию определенных цитокинов, включая TNF-α, могут быть использованы в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний.

2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Существующая в настоящее время терапия рака может включать хирургию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию, чтобы ликвидировать опухолевые клетки в организме пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). С недавних пор терапия рака может также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти подходы имеют значительные недостатки для пациента. Хирургия, например, может иметь противопоказания вследствие состояния здоровья или возраста пациента или может быть неприемлема для пациента.

Дополнительно, хирургия может не полностью удалить опухолевую ткань. Лучевая терапия эффективна только тогда, когда опухолевая ткань показывает более высокую чувствительность к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия может также часто вызывать серьезные побочные эффекты. Гормональная терапия редко используется как единственное средство. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, она часто используется для профилактики или задержки рецидива рака после того, как другие виды лечения позволили удалить большую часть раковых клеток. Биологические терапии и иммунотерапии ограничены в числе и могут производить побочные эффекты, такие как высыпания или набухания, гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы пищеварительного тракта или аллергические реакции.

Относительно химиотерапии, существуют различные химиотерапевтические средства, доступные для лечения рака. Большинство противораковых химиотерапевтических средств действуют, ингибируя синтез ДНК, прямо или косвенно ингибируя биосинтез предшественников дезоксирибонуклеотид трифосфата, чтобы предотвратить репликацию ДНК и сопутствующее деление клетки. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на доступность различных химиотерапевтических средств, химиотерапия имеет много недостатков. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, включая тяжелую тошноту, подавление деятельности костного мозга и иммуносупрессию. Дополнительно, даже при введении комбинаций химиотерапевтических средств, многие опухолевые клетки являются резистентными, или у них развивается резистентность к химиотерапевтическим средствам. Фактически, клетки, резистентные к специфическим химиотерапевтическим средствам, используемым в протоколе лечения, часто оказываются резистентными к другим лекарственным средствам, даже если эти средства имеют другой механизм действия по сравнению с лекарственными средствами, используемыми в конкретном лечении. Этот феномен упоминается как плеотропная лекарственная или множественная лекарственная резистентность. Из-за лекарственной резистентности многие виды рака оказываются или становятся рефрактерными по отношению к стандартным химиотерапевтическим протоколам лечения.

Другие заболевания или состояния, связанные с нежелательным ангиогенезом или характеризующиеся им, также трудны в лечении. Однако было сделано предположение, что некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, могут быть использованы в лечении некоторых специфических заболеваний. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); и патенты США 5001116 и 4994443.

Однако существует значительная потребность в безопасных и эффективных способах лечения, профилактики и контроля рака и других заболеваний и состояний, включая заболевания, которые являются рефрактерными по отношению к стандартным видам лечения, таким как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, с уменьшением или исключением токсичности и/или побочных эффектов, связанных с обычными терапиями.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям 4'-арилметокси изоиндолина и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам (например, гидратам), пролекарствам, клатратам или стереоизомерам.

Также изобретение относится к способам лечения и контроля различных заболеваний или нарушений. Эти способы включают введение пациенту, для которого существует потребность такого лечения или контроля, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Также изобретение относится к способам профилактики различных заболеваний и нарушений, которые включают введение пациенту, для которого существует потребность такой профилактики, профилактически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, разовым стандартным лекарственным формам, режимам введения и наборам, которые включают соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям изоиндолина и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, пролекарствам, клатрату и стереоизомерам.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способам лечения, контроля и профилактики различных заболеваний и нарушений, которые включают введение пациенту, для которого существует потребность такого лечения или профилактики, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера. Примеры заболеваний и нарушений описаны здесь.

В других вариантах осуществления соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер вводят в комбинации с другим лекарственным средством (“второе активное средство”) или лечением. Вторые активные средства включают малые молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены здесь, а также стволовые клетки. Способы или терапии, которые могут использоваться в комбинации с введением соединений по изобретению, включают, но не ограничены ими, хирургию, переливания крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие не основанные на лекарственных средствах терапии, используемые в настоящее время для лечения, профилактики или контроля различных нарушений, описанных здесь.

Также изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, разовым стандартным лекарственным формам), которые могут использоваться в способах по изобретению. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции включают соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер, и в случае необходимости второе активное средство.

4.1 СОЕДИНЕНИЯ

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I):

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру, в которой:

X обозначает C=O или CH₂;

R¹ обозначает -Y-R³;

R² обозначает H или (C₁-C₆)алкил;

Y обозначает 6-10-членный арил, гетероарил или гетероцикл, каждый из которых может быть замещен одним или более галогенами; или связь;

R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, -O-(CH₂)_n-арил или -(CH₂)_n-O-арил, в которых арил может быть замещен одним или более из следующих заместителей: (C₁-C₆)алкил, который сам может быть замещен одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, который сам замещен одним или более галогенами; оксо; амино; карбоксил; циано; гидроксил; галоген; дейтерий; 6-10-членный арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами; -CONH₂; или -COO-(C₁-C₆)алкил, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами;

-(CH₂)_n-гетероцикл, -O-(CH₂)_n-гетероцикл или -(CH₂)_n-O-гетероцикл, причем гетероцикл может быть замещен одним или более из следующих заместителей: (C₁-C₆)алкил, сам в случае необходимости замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, сам замещенный одним или более галогенами; оксо; амино; карбоксил; циано; гидроксил; галоген; дейтерий; 6-10-членный арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами; -CONH₂; или -COO-(C₁-C₆)алкил, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами; или

-(CH₂)_n-гетероарил, -O-(CH₂)_n-гетероарил или -(CH₂)_n-O-гетероарил, причем гетероарил может быть замещен одним или более из следующих заместителей: (C₁-C₆)алкил, сам в случае необходимости замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, сам замещенный одним или более галогенами; оксо; амино; карбоксил; циано; гидроксил; галоген; дейтерий; 6-10-членный арил или гетероарил, в случае необходимости замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами; -CONH₂; или -COO-(C₁-C₆)алкил, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами; и

n=0, 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления X обозначает C=O. В другом варианте осуществления C обозначает CH₂.

В одном варианте осуществления R² обозначает H. В другом варианте осуществления, R² обозначает (C₁-C₆)алкил.

В одном варианте осуществления Y обозначает арил. В другом варианте осуществления Y обозначает гетероарил. В другом варианте осуществления Y обозначает гетероцикл. В другом варианте осуществления Y обозначает связь.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-арил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -O-(CH₂)_n-арил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-арил, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-O-арил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-арил, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-гетероцикл. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -O-(CH₂)_n-гетероцикл. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероцикл, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-O-гетероцикл. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероцикл, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-гетероарил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -O-(CH₂)_n-гетероарил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -O-(CH₂)_n-гетероарил, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления R³ обозначает незамещенный -(CH₂)_n-O-гетероарил. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкилами, которые сами могут быть замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более (C₁-C₆)алкокси, которые сами замещены одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более оксо. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более амино. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более карбоксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более циано. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более гидроксилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более дейтериями. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более 6-10-членными арилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более 6-10-членными гетероарилами, в случае необходимости замещенными одним или более (C₁-C₆)алкилами, (C₁-C₆)алкокси или галогенами. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более -CONH₂. В другом варианте осуществления R³ обозначает -(CH₂)_n-O-гетероарил_, замещенный одним или более -COO-(C₁-C₆)алкилами, причем алкил может быть замещен одним или более галогенами.

В одном варианте осуществления n=0. В другом варианте осуществления n=1. В другом варианте осуществления n=2.

Все особые комбинации, которые могут следовать из определения, приведенного здесь для X, R¹, R², Y, R³ и n, входят в рамки изобретения.

В одном варианте осуществления X обозначает CH₂.

В одном варианте осуществления Y обозначает арил. В другом варианте осуществления Y обозначает фенил.

В другом варианте осуществления когда Y обозначает фенил, R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл. В одном варианте осуществления гетероцикл представляет собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил.

В одном варианте осуществления Y обозначает гетероарил. В другом варианте осуществления Y обозначает 10-членный гетероарил. В другом варианте осуществления Y обозначает бензо[d]тиазол. В другом варианте осуществления Y обозначает бензофуран. В другом варианте осуществления Y обозначает хинолин.

В другом варианте осуществления когда Y обозначает гетероарил, R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл. В одном варианте осуществления гетероцикл представляет собой морфолинил, пиперидинил или пирролидинил.

В одном варианте осуществления Y обозначает связь. В другом варианте осуществления, когда Y обозначает связь, R³ обозначает -(CH₂)_n-гетероцикл или обозначает -(CH₂)_n-гетероарил.

В одном варианте осуществления примеры включают, но не ограничены ими:

,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (II):

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или стереоизомеру, в которой:

R⁴ обозначает незамещенное 9-10-членное бициклическое кольцо, представляющее собой бензотиазол, хинолин, изохинолин, нафталин, 2,3-дигидро-1Н-инден, бензо[d][1,2,3]триазол, имидазо[1,2-а]пиридин, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, бензотиофен, бензо[d]оксазол изоиндолин или хроман;

при условии, что, если бициклическое кольцо представляет собой бензофуран или бензотиофен, то кольцо не связано с изоиндольным кольцом через положение 2.

В одном варианте осуществления R⁴ обозначает бензотиазол. В другом варианте осуществления R⁴ обозначает хинолин. В другом варианте осуществления R⁴ обозначает изохинолин. В другом варианте осуществления R⁴ обозначает нафталин. В другом варианте осуществления R⁴ обозначает 2,3-дигидро-1Н-инден. В другом варианте осуществления R⁴ обозначает бензо[d][1,2,3]триазол. В другом вариа