Новое производное гидроксамовой кислоты

Новое производное гидроксамовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты или их солям, которые проявляют активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC), и к противомикробным фармацевтическим препаратам, содержащим их.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Грамотрицательные бактерии имеют наружную мембрану, состоящую из липидного бислоя, не существующую у грамположительных бактерий, и таким образом, они имеют тенденцию к наличию устойчивости к лекарственным средствам по сравнению с грамположительными бактериями, вследствие проблем с проникновением лекарственных средств. Также известно, что грамотрицательные бактерии имеют множество белков для выведения лекарственных средств, которые, как известно, вовлечены в устойчивость к лекарственным средствам (непатентный документ 1). Более того, липополисахарид (LPS), один из основных компонентов наружной мембраны, принимает значительное участие в токсичности в качестве эндотоксина.

Известно, что среди грамотрицательных бактерий Pseudomonas aeruginosa, в частности, имеют стойкую тенденцию к проявлению природной устойчивости к различным противомикробным средствам. Pseudomonas aeruginosa является слаботоксичными бактериями, которые встречаются повсеместно и на больших территориях в природной среде и в жилой среде, но обычно не является патогенным для здоровых людей. Однако Pseudomonas aeruginosa является патогенным микроорганизмом, вызывающим тяжелую острую инфекцию, такую как сепсис, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями; у пациентов, называемых хозяевами со сниженным иммунитетом, принимающих иммунодепрессанты вследствие трансплантации или сходных с ней; или у пациентов, подвергаемых медицинскому обслуживанию, такому как медицинская катетеризация, эндотрахеальная интубация или хирургическая операция. Таким образом, Pseudomonas aeruginosa является одним из важных микроорганизмов, вызывающих оппортунистические инфекции или нозокомиальные инфекции. В последние годы, в медицинских условиях клинически выделены Pseudomonas aeruginosa, которые приобрели устойчивость к лекарственным средствам на основе карбапенемов, лекарственным средствам на основе хинолонов или аминогликозидным лекарственным средствам, от которых ожидали, что они, в основном, будут эффективными против Pseudomonas aeruginosa, (непатентный документ 2). Более того, выделены Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, которые приобрели устойчивость ко всем трем из этих типов лекарственных средств (непатентный документ 3). Инфекции Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью к лекарственным средствам стали важной проблемой по всему миру в качестве неустранимых инфекционных заболеваний, поскольку имеется мало пригодных терапевтических средств. Таким образом, существует острая необходимость в разработке лекарственного средства, имеющего новый механизм действия.

UDP-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилаза (LpxC) представляет собой фермент, отвечающий за синтез липида A (гидрофобный якорь LPS, который является компонентом наружной мембраны). Биосинтез липида A состоит из реакций из 10 стадий, и LpxC катализирует вторую стадию реакций биосинтеза для удаления ацетильной группы UDP-3-O-ацил-N-ацетилглюкозамина (непатентный документ 4). Липид A является компонентом, необходимым для образования наружной мембраны, и, следовательно, необходим для выживания грамотрицательных бактерий (непатентный документ 5). LpxC является одним из определяющих скорость важных ферментов в процессе биосинтеза липида A и является необходимым ферментом для биосинтеза липида A. Таким образом, в высокой степени ожидают, что лекарственное средство, ингибирующее активность LpxC, будет способно стать противомикробным средством, эффективным против грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, в частности, против устойчивых к лекарственному средству Pseudomonas aeruginosa, поскольку такое лекарственное средство имеет механизм действия, отличный от механизмов действия общепринятых лекарственных средств.

Ингибиторы LpxC до настоящего времени были известны из патентных документов 1-4 и непатентных документов 6-10, в которых описаны ингибиторы с амидными структурами, из патентного документа 5, в котором описан ингибитор со структурой мочевины, и из патентного документа 6, в котором описан ингибитор со структурой простого эфира. Однако неизвестно соединение по настоящему изобретению, имеющее активность ингибирования LpxC.

СПИСОК ССЫЛОК

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: Международная публикация 04/062601, брошюра

Патентный документ 2: Международная публикация 07/069020, брошюра

Патентный документ 3: Международная публикация 08/154642, брошюра

Патентный документ 4: Международная публикация 10/031750, брошюра

Патентный документ 5: Международная публикация 10/017060, брошюра

Патентный документ 6: Международная публикация 10/032147, брошюра

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ 1: Antimicrobial Resistance (2002) Mar 1, 34, pp. 634-640.

Непатентный документ 2: J. Antimicrob. Chemother. (2003) Jan 14, 51, pp. 347-352.

Непатентный документ 3: Jpn. J. Antibiotics (2006), 59(5), pp. 355-363.

Непатентный документ 4: J. Biol. Chem. (1995) Dec 22, 270, pp. 30384-30391.

Непатентный документ 5: J. Bacteriol. (1987), 169, pp. 5408-5415.

Непатентный документ 6: J. Med. Chem. (2002), 45, pp. 3112-3129.

Непатентный документ 7: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104, pp. 18433-18438.

Непатентный документ 8: Chem. Biol. (2011), 18, pp. 38-47.

Непатентный документ 9: Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, pp. 852-860.

Непатентный документ 10: Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 21, pp. 1155-1161.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения, которое проявляет высокую противомикробную активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas aeruginosa и их устойчивых к лекарственным средствам штаммов, путем ингибирования LpxC, и которое пригодно в качестве фармацевтического лекарственного средства.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМ

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытках найти соединение, обладающее активностью ингибирования LpxC. В результате они открыли, что соединение, соответствующее представленной ниже общей формуле [1], или его фармацевтические приемлемая соль решает указанную выше задачу. Исходя из этого открытия, они осуществили настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.

Настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, соответствующему следующей общей формуле [1], или его фармацевтически приемлемой соли:

[Химическая формула 1]

где

R¹ и R² являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу или C_1-6алкоксигруппу (C_1-6алкильная группа, C_1-6алкоксигруппа и С_3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы_, С_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R¹¹)COR¹², -N(R¹¹)SO₂R¹², цианогруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, -CON(R¹³)(R¹⁴), -SO₂N(R¹³)⁽R¹⁴), C_1-6алкилтиогруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, арилоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы"),

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, С_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и ди(C_1-6 алкил)аминогруппы"),

R⁴ представляет собой

атом водорода,

гидроксигруппу,

C_1-6алкоксигруппу,

C_3-8циклоалкоксигруппу,

аминогруппу,

С_1-6алкиламиногруппу,

ди(C_1-6алкил)аминогруппу,

C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу

(C_1-6алкильная группа и C_3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴¹)COR⁴², -N(R⁴¹)SO₂R⁴², цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴³)(R⁴⁴), -SO₂N(R⁴³)(R⁴⁴), С_1-6алкилтиогруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, арильной группы, арилоксигруппы и гетероциклической группы (арильная группа, арилоксигруппа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, бензильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, C_2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴⁵)COR⁴⁶, -N(R⁴⁵)SO₂R⁴⁶, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸), -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), C_1-6алкилтиогруппы и С_1-6алкилсульфонильной группы")"),

арильную группу или гетероциклическую группу

(арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, С_2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴⁵)COR⁴⁶, -N(R⁴⁵)SO₂R⁴⁶, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴⁷)R⁴⁸), -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), алкилтиогруппы и C_1-6алкилсульфонильной группы"),

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

R⁴³ и R⁴⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R⁴⁷ и R⁴⁸, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R³ и R⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

A¹ представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу или C_3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа и C_3-8циклоалкиленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей R^a):

группа заместителей R^a состоит из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C_2-6алканоильной группой или одной или двумя С_1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, С_2-6алкенильной группы и C_1-6алкоксигруппы (C_1-6алкильная группа, C_3-8циклоалкильная группа, С_1-6алкенильная группа и C_1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, C_1-6алкиламинокарбонильной группы и С_1-6алкоксикарбонильной группы"),

L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-(CH₂)_m-O-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, -O-, -S-, -NR⁵-, -CONR⁵-, -NR⁵CO-, двухвалентную гетероциклическую группу, -(CH₂)_m-NR⁵-, -(CH₂)_m-O-, -NR⁵-(CH₂)_m-, -O-(СН₂)_m-, -ON=CH-, C_1-4алкиленовую группу или связь,

R⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу или арильную группу,

m обозначает 1, 2 или 3,

A² представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, двухвалентную частично насыщенную конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу, С_3-8циклоалкиленовую группу, C₃-₈циклоалкениленовую группу, C_1-4алкиленовую группу или С_2-4алкениленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа, двухвалентная частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа, C_3-8циклоалкениленовая группа, С_3-8циклоалкиленовая группа, C_1-4алкиленовая группа и C_2-4алкениленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей R^b):

группа заместителей, R^b, состоит из атома галогена, необязательно защищенной гидроксигруппы, меркаптогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной формильной группы, необязательно защищенной карбоксигруппы, карбамоильной группы, сульфогруппы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_2-6алканоильной группы и арильной группы,

W представляет собой R⁶-X¹-, R⁶-X²-Y¹-X¹-, R⁶-X⁴-Y¹-X²-Y³-X³-, Q-X¹-Y²-X³- или Q-X¹-Y¹-X²-Y³-X³-,

Y² представляет собой -O-, -NR⁷-, -CO-, -NR⁷CO-, -CONR⁷-, -S(O)_n-, -OCO-, -COO-, -NR⁷SO₂-, -SO₂-NR⁷-, -OCOO-, -OCONR⁷-, -NR⁷CONR⁸- или связь,

Y¹ и Y³ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой -O-, -NR⁷-, -CO-, -NR⁷CO-, -CONR⁷-, -S(O)_n-, -OCO-, -COO-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -OCOO-, -OCONR⁷- или -NR⁷CONR⁸-,

n обозначает 0, 1 или 2,

X¹ и X³ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С_1-10алкиленовую группу, С_2-10алкениленовую группу, С_2-10алкиниленовую группу, C_3-8циклоалкиленовую группу, -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6-алкилен- (С_1-10алкиленовая группа, С_2-10алкениленовая группа, С_2-10алкиниленовая группы, C_3-8циклоалкиленовая группа, -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже) или связь,

X² и X⁴ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С_1-10алкиленовую группу, С_2-10алкениленовую группу, С_2-10алкиниленовую группу, -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6-алкилен- (С_1-10алкиленовая группа, С_2-10алкениленовая группа, С_2-10алкиниленовая группа и -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже),

Q представляет собой C_3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C_3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже, и в гетероциклической группе различные атомы углерода на кольце могут быть соединены мостиковой связью с C_1-6алкиленовой группой или -C_1-6алкилен-O-C_1-6алкиленом-),

R⁶ представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную формильную группу, необязательно защищенную карбоксигруппу, карбамоильную группу, сульфогруппу, необязательно защищенную фосфатную группу, уреидогруппу, гуанидидогруппу, R⁷-O-NR⁸-CO-, R⁸-ON=CR⁹-, R⁸-ON=CR⁹-NH-, R⁷-O-NR⁸-CH=N-, (R⁷)(R⁸)N-N=CH-, R⁸-O-NR⁸-, N≡C-NR⁸- или C_1-6алкоксигруппу (C_1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами),

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C_1-6алкильная группа, С_3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже),

R⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C_1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей R^c состоит из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C_2-6алканоильной группой или одной или двумя C_1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой), C_1-6гидроксиалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы (C_1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из гидроксигруппы, атома галогена, C_3-8циклоалкильной группы, алкоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы), C_3-8циклоалкоксигруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_1-6алкоксикарбониламиногруппы, С_2-6алканоильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы, C_1-6алкилтиогруппы, арильной группы, гетероциклической группы (арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и C_1-6алкильной группы"), C_1-6алкилиденовой группы (C_1-6алкилиденовая группа может быть замещена C_1-6алкоксигруппой), С_3-8циклоалкилиденовой группы, моноциклической насыщенной гетероциклиденовой группы (моноциклическая насыщенная гетероциклиденовая группа может быть замещена 1-2 C_1-6алкильными группами), и гидроксиаминокарбонильной группы;

(2) соединение, соответствующее следующей общей формуле [1] или его фармацевтически приемлемая соль, согласно (1) выше:

[Химическая формула 2]

где

R¹ и R² являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу или C_1-6алкоксигруппу (C_1-6алкильная группа, C_1-6алкоксигруппа и С_3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы_, С_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R¹¹)COR¹², -N(R¹¹)SO₂R¹², цианогруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, -CON(R¹³)(R¹⁴), -SO₂N(R¹³)⁽R¹⁴), C_1-6алкилтиогруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, арилоксигруппы, арильной группы и гетероциклической группы"),

R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,

R¹³ и R¹⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, С_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и ди(C_1-6 алкил)аминогруппы"),

R⁴ представляет собой

атом водорода,

гидроксигруппу,

C_1-6алкоксигруппу,

C_3-8циклоалкоксигруппу,

аминогруппу,

С_1-6алкиламиногруппу,

ди(C_1-6алкил)аминогруппу,

C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу

(C_1-6алкильная группа и C_3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из

"атома галогена, гидроксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴¹)COR⁴², -N(R⁴¹)SO₂R⁴², цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴³)(R⁴⁴), -SO₂N(R⁴³)(R⁴⁴), С_1-6алкилтиогруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, арильной группы, арилоксигруппы и гетероциклической группы (арильная группа, арилоксигруппа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, бензильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, C_2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴⁵)COR⁴⁶, -N(R⁴⁵)SO₂R⁴⁶, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸), -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), C_1-6алкилтиогруппы и С_1-6алкилсульфонильной группы")"),

арильную группу или гетероциклическую группу

(арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, С_2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴⁵)COR⁴⁶, -N(R⁴⁵)SO₂R⁴⁶, цианогруппы, карбоксигруппы, -CON(R⁴⁷)R⁴⁸), -SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸), C_1-6алкилтиогруппы и C_1-6алкилсульфонильной группы"),

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

R⁴³ и R⁴⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R⁴⁷ и R⁴⁸, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

R³ и R⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или несколько атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

A¹ представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу или C_3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа и C_3-8циклоалкиленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей R^a):

группа заместителей R^a состоит из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C_2-6алканоильной группой или одной или двумя С_1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, С_2-6алкенильной группы и C_1-6алкоксигруппы (C_1-6алкильная группа, C_3-8циклоалкильная группа, С_1-6алкенильная группа и C_1-6алкоксигруппа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, C_1-6алкиламинокарбонильной группы и С_1-6алкоксикарбонильной группы"),

L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -O-, -S-, -NR⁵-, -CONR⁵-, -NR⁵CO-, двухвалентную гетероциклическую группу, -(CH₂)_m-NR⁵-, -(CH₂)_m-O-, -NR⁵-(CH₂)_m-, -O-(СН₂)_m-, -ON=CH-, C_1-4алкиленовую группу или связь,

R⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу или арильную группу,

m обозначает 1, 2 или 3,

A² представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, двухвалентную частично насыщенную конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу, С_3-8циклоалкиленовую группу, C_1-4алкиленовую группу или С_2-4алкениленовую группу (двухвалентная арильная группа, двухвалентная гетероциклическая группа, двухвалентная частично насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа, C_3-8циклоалкиленовая группа, C_1-4алкиленовая группа и C_2-4алкениленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей R^b):

группа заместителей R^b состоит из атома галогена, необязательно защищенной гидроксигруппы, меркаптогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной формильной группы, необязательно защищенной карбоксигруппы, карбамоильной группы, сульфогруппы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_2-6алканоильной группы и арильной группы,

W представляет собой R⁶-X¹-, R⁶-X²-Y¹-X¹-, R⁶-X⁴-Y¹-X²-Y³-X³-, Q-X¹-Y²-X³- или Q-X¹-Y¹-X²-Y³-X³-,

Y² представляет собой -O-, -NR⁷-, -CO-, -NR⁷CO-, -CONR⁷-, -S(O)_n-, -OCO-, -COO-, -NR⁷SO₂-, -SO₂-NR⁷-, -OCOO-, -OCONR⁷-, -NR⁷CONR⁸- или связь,

Y¹ и Y³ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой -O-, -NR⁷-, -CO-, -NR⁷CO-, -CONR⁷-, -S(O)_n-, -OCO-, -COO-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -OCOO-, -OCONR⁷- или -NR⁷CONR⁸-,

n обозначает 0, 1 или 2,

X¹ и X³ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой С_1-10алкиленовую группу, С_2-10алкениленовую группу, С_2-10алкиниленовую группу, (С_1-10алкиленовая группа, С_2-10алкениленовая группа и С_2-10алкиниленовая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже) или связь,

X² и X⁴ являются одинаковыми или отличаются, и каждый из них представляет собой С_1-10алкиленовую группу, С_2-10алкениленовую группу, С_2-10алкиниленовую группу, -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6алкилен- (С_1-10алкиленовая группа, С_2-10алкениленовая группа, С_2-10алкиниленовая группы и -C_1-6алкилен-С_3-8циклоалкилен-C_1-6-алкилен- могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже),

Q представляет собой C_3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C_3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже),

R⁶ представляет собой атом водорода, атома галогена, необязательно защищенную гидроксигруппу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную формильную группу, необязательно защищенную карбоксигруппу, карбамоильную группу, сульфогруппу, необязательно защищенную фосфатную группу, уреидогруппу, гуанидидогруппу, R⁷-O-NR⁸-CO-, R⁸-ON=CR⁹-, R⁸-ON=CR⁹-NH-, R⁷-O-NR⁸-CH=N-, (R⁷)(R⁸)N-N=CH-, R⁸-O-NR⁸- или N≡C-NR⁸-,

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу (C_1-6алкильная группа, С_3-8циклоалкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей R^c, представленной ниже),

R⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, аминогруппу или C_1-6алкиламиногруппу, и

группа заместителей R^c состоит из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы (аминогруппа может быть замещена C_2-6алканоильной группой или одной или двумя C_1-6алкильными группами), карбоксигруппы, карбамоильной группы, уреидогруппы, гуанидидогруппы, C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой), C_1-6гидроксиалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы (C_1-6алкоксигруппа может быть замещена 1-3 гидроксигруппами), C_3-8циклоалкоксигруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_1-6алкоксикарбониламиногруппы, С_2-6алканоильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы, C_1-6алкилтиогруппы, арильной группы, гетероциклической группы (арильная группа и гетероциклическая группа могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и C_1-6алкильной группы");

(3) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1) или (2) выше, где R¹ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (С_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена);

(4) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (3) выше, где R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу (С_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена);

(5) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (4) выше, где R¹ представляет собой метильную группу;

(6) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(5) выше, где R² представляет собой атом водорода;

(7) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(5) выше, где R² представляет собой метильную группу;

(8) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(7) выше, где

R³ представляет собой атом водорода, и

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена фенильной группой или моноциклической ароматической гетероциклической группой (фенильная группа и моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_1-6галоалкильной группы, C_1-6гидроксиалкильной группы, С_2-8алкоксиалкильной группы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, С_3-8циклоалкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, ди(C_1-6алкил)аминогруппы, -N(R⁴⁵)COR⁴⁶, -CON(R⁴⁷)(R⁴⁸)"));

(9) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (8) выше, где R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой метильную группу;

(10) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(9) выше, где A¹ представляет собой фениленовую группу (фениленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C_1-6алкильной группы");

(11) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (10) выше, где A¹ представляет собой фениленовую группу;

(12) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(11) выше, где L представляет собой -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CH=CH-, -CH=CH-C≡C-, -C≡C-CH=CH-, этиленовую группу или связь;

(13) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (12) выше, где L представляет собой связь или -C≡C-;

(14) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (13) выше, где L представляет собой связь;

(15) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (13) выше, где L представляет собой -C≡C-;

(16) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1)-(15) выше, где

A² представляет собой двухвалентную арильную группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и С_1-6алкильной группы"), двухвалентную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (двухвалентная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа содержит, в качестве составляющих кольцо атомов, любые 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и С_1-6алкильной группы"), двухвалентную конденсированную кольцевую ароматическую гетероциклическую группу или двухвалентную конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую частично насыщенный моноцикл (двухвалентная конденсированная кольцевая ароматическая гетероциклическая группа и двухвалентная конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, имеющая частично насыщенный моноцикл, содержат, в качестве образующего кольцо атома, любые 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, имеют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо в качестве по меньшей мере одного из колец, образующих конденсированное кольцо, и могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы и C_1-6алкильной группы");

(17) соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (16) выше, где

A² представляет собо