Аналоги диазонамида

Аналоги диазонамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Область техники

[0002] Данная заявка относится к аналогам диазонамида формулы (I) и к их солям, фармацевтическим композициям и конъюгатам, которые применимы в качестве антипролиферативных средств.

[0003] Предшествующий уровень техники

[0004] Диазонамид А представляет собой разрушающее митотическое веретено средство, впервые выделенное из морского организма Diazona angulata, имеющее структуру:

.

[0005] Получение аналогов диазонамида посредством макроциклических индолиновых промежуточных соединений, несущих карбобензилокси (Cbz) или о-нитрофенилсульфонильную защищенную аминогруппу, было описано ранее. В патентных документах США 7022720 и 7517895 точно раскрыта структура диазонамида А и описан синтез некоторых из его аналогов. В патентном документе США 7851620 (продолженном патентным документом США с серийным номером 12/896898) описаны синтетические способы получения аналогов диазонамида посредством промежуточных индолиновых соединений. В патентном документе США 7538129 описаны аналоги диазонамида А. Патентный документ США с серийным номером 12/432615 является родственной заявкой, находящейся на рассмотрении, где раскрыт индолин, который не имеет жесткой макроциклической структуры, образующей мостик между А- и Е-кольцами диазонамидного скелета. В этом документе раскрыты соединения формулы (I) и дополнительные новые аналоги диазонамида, которые обладают сильной цитотоксической активностью и пригодны для лечения клеточных пролиферативных нарушений.

[0006] Краткое описание изобретения

[0007] Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и конъюгаты, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и/или его соль или конъюгат, модифицированные формы таких соединений, конъюгированных со стабилизирующими или нацеливающими средствами, и на способы получения и применения таких соединений и составов, где формула (I) представляет собой:

,

или их фармацевтически приемлемой соли или конъюгата;

где:

R¹ представляет собой необязательно замещенный C1-C4 алкил;

R² представляет собой Н или необязательно замещенный C1-C4 алкил;

R³ представляет собой C1-C12 алкил, C1-C12 гетероалкил, C2-C12 алкенил, C2-C12 гетероалкенил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 гетероциклил, C4-C12 циклоалкилалкил, C4-C12 гетероциклилалкил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C14 арилалкил или C6-C14 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным;

R⁴ представляет собой H или необязательно замещенный C1-C4 алкил;

R⁵ представляет собой необязательно замещенный C6-C12 арил или необязательно замещенный C5-C12 гетероарил;

R⁶ представляет собой H или необязательно замещенный C1-C4алкил;

каждый из Y и Y' независимо представляет собой галоген, OH, C1-C4 алкокси, или C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C6-C12 арил, или C7-C14 арилалкил, или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным;

m равняется 0-4; и

m' равняется 0-3.

[0008] Настоящее изобретение охватывает все комбинации различных предпочтительных вариантов осуществления/замен формулы (I), описанной в данном документе.

[0009] В следующем аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его раскрытый вариант осуществления и фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0010] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или раскрытый его вариант осуществления представляет собой соединение одной из таблиц, предоставленных в данном документе, или фармацевтически приемлемую соль или конъюгат одного из таких соединений.

[0011] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или уменьшения интенсивности клеточного пролиферативного нарушения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, конъюгата или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления введенное количество является достаточным для ингибирования клеточной пролиферации. В других вариантах осуществления количество является достаточным для замедления роста опухоли или уменьшения размера опухоли. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его раскрытый вариант осуществления применяют в комбинации с другим химиопрепаратом или подходом.

[0012] Также предусмотрены способы ингибирования клеточной пролиферации в клетке, включающие приведение в контакт клетки с соединением одной из формул, описанных в данном документе, или его солью, или конъюгатом в количестве, эффективном для ингибирования клеточной пролиферации. В некоторых вариантах осуществления клетки являются клеточной линией, такой как клеточная линия рака (например, клеточная линия, полученная из рака молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, легких или рака крови и кроветворной ткани и т.д.). В некоторых вариантах осуществления клетки находятся в ткани, в некоторых таких вариантах осуществления, при этом ткань может быть у субъекта. В других вариантах осуществления клетки находятся в ткани, а иногда находятся в ткани у субъекта.

[0013] Также предусмотрены способы лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, или конъюгата, как описано в данном документе, в количестве, эффективном для лечения или уменьшения интенсивности указанного рака.

[0014] Настоящее изобретение также предусматривает способы лечения или уменьшения интенсивности состояния, связанного с нарушенной клеточной пролиферацией. Например, предусмотрены способы лечения или уменьшения интенсивности нарушения клеточной пролиферации у субъекта, включающие введение соединения формулы (I), или его раскрытого варианта осуществления, или его соли, или конъюгата, как описано в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом, в количестве, эффективном для лечения или уменьшения интенсивности состояния.

[0015] В описанных в данном документе способах субъектом может быть экспериментальное животное (например, грызун, собака, кот, обезьяна), необязательно содержащее опухоль, такую как, например, привитая опухоль (например, опухоль человека), или им может быть человек.

[0016] Краткое описание графических материалов

[0017] На фигуре 1 показаны данные для исследуемых соединений на модели привитого рака легких человека НСС461 на мышах.

[0018] На фигуре 2 показаны данные для исследуемых соединений на модели привитого рака поджелудочной железы Miapaca на мышах.

[0019] Подробное описание отдельных вариантов осуществления

[0020] Настоящее изобретение может быть легко понято посредством ссылки на нижеследующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и примеры, включенные в данный документ. Должно быть понятно, что терминология, используемая в данном документе, служит только с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена быть ограничивающей. Также следует понимать, кроме случаев, если в данном документе определено конкретно, что терминология, используемая в данном документе, приведена в ее общепринятом значении, известном в соответствующей области.

[0021] Используемые в данном документе формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если не указано иное.

[0022] Используемое в данном документе выражение "субъект" относится к субъекту, являющемуся человеком или животным. В предпочтительных вариантах осуществления субъектом является человек.

[0023] Выражения "лечить", "лечение" или "обработка" в отношении отдельного заболевания или нарушения включают профилактику заболевания или нарушения и/или снижение, улучшение, уменьшение интенсивности, облегчение или устранение симптомов и/или патологии заболевания или нарушения.

[0024] Выражение "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" предназначено означать такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, с помощью которого можно добиться биологического или медицинского ответа клетки, ткани, системы, животного или человека, находящихся под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Выражения также могут относиться к уменьшению степени или прекращению клеточной пролиферации (например, замедлению или остановке роста опухоли) или уменьшению количества пролиферирующих раковых клеток (например, устранению части или всей опухоли). Иногда степень клеточной пролиферации уменьшается на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% или больше. Иногда количество пролиферирующих клеток уменьшается на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% или больше.

[0025] Используемые в данном документе выражения "алкил", "алкенил" и "алкинил" включают одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью и циклической структуры и их комбинации, которые содержат только C и H, если они незамещенные. Примеры включают метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и т.п. Иногда в каждой такой группе в данном документе указано общее число атомов углерода, что в ряде случаев, например, если группа может содержать до двенадцати атомов углерода, может быть представлено как 1-12C, или как C1-C12, или как C1-12, или как C_1-12. Если гетероатомы (как правило, N, О и S) замещают атомы углерода алкильной, алкенильной или алкинильной группы, как, например, в гетероалкильных группах, то числа, описывающие группу, оставаясь все еще записанными как, например, C1-C6, представляют сумму числа атомов углерода в группе плюс число таких гетероатомов, которые включены как замены атомов углерода в описанном кольце или цепи.

[0026] Как правило, алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по настоящему изобретению включают 1-12C (алкил) или 2-12C (алкенил или алкинил). Предпочтительно они включают 1-8C (алкил) или 2-8C (алкенил или алкинил). Иногда они включают 1-4C (алкил) или 2-4C (алкенил или алкинил). Отдельная группа может включать больше одного типа многократной связи или больше одной многократной связи; такие группы охватываются определением выражения "алкенил", если они содержат по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и они охватываются выражением "алкинил", если они содержат по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод.

[0027] "Гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" и т.п. определены аналогично соответствующим углеводородным (алкильной, алкенильной и алкинильной) группам, но выражения ‘гетеро’ относятся к группам, которые содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N и их комбинации, в пределах остатка главной цепи; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы замещается одним из указанных гетероатомов с образованием гетероалкильной, гетероалкенильной или гетероалкинильной группы. Предпочтительно, каждая гетероалкильная, гетероалкенильная и гетероалкинильная группа содержит только 1-2 гетероатома как часть скелета главной цепи гетероалкильной группы, т.е. не включая заместителей, которые могут присутствовать. Поэтому, гетероалкилы включают алкоксилы, такие как О-алкил, алкиловые эфиры, вторичные и третичные алкиламины, алкилсульфиды, алкилсульфонилы и т.п.

[0028] Характерные и предпочтительные размеры гетероформ алкильной, алкенильной и алкинильной групп обычно являются такими же, как для соответствующих углеводородных групп, а заместители, которые могут присутствовать на гетероформах, являются такими же как, как они описаны выше для углеводородных групп. Если такие группы содержат N, атом азота может присутствовать как NH или он может быть замещенным, если гетероалкильная или подобная группа описана как необязательно замещенная. Если такие группы содержат S, атом серы необязательно может быть окисленным до SO или SO₂, если не указано иное. Ввиду химической стабильности также очевидно, если не указано иное, что такие группы не включают больше трех соседних гетероатомов как часть гетероалкильной цепи, несмотря на то, что при N или S может присутствовать оксогруппа, как в нитро или сульфонильной группе. Таким образом, -C(O)NH₂ может быть C2 гетероалкильной группой, замещенной =O; и -SO₂NH- может быть C2 гетероалкиленом, где S заменяет один углерод, N заменяет один углерод, и S замещен двумя =O группами.

[0029] Несмотря на то, что используемый в данном документе "алкил" включает циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, выражение "циклоалкил" может использоваться в данном документе для описания главным образом насыщенного или частично насыщенного, моноциклического, или конденсированного, или спирополициклического карбоцикла, который присоединен через атом углерода кольца, и "циклоалкилалкил" может использоваться для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена к основной молекуле через алкильный линкер. Аналогично, "гетероциклил" может использоваться для описания неароматической циклической группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которая присоединена к молекуле через атом кольца циклической группы, который может представлять собой С или N; и "гетероциклилалкил" может использоваться для описания такой группы, которая присоединена к другой молекуле через алкильный линкер. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных групп, являются такими же, как описаны выше для алкильных групп. Зачастую циклоалкильные и гетероциклильные группы представляют собой C3-C8, а циклоалкилалкильные или гетероциклилалкильные группы представляют собой C4-C12. Размер циклоалкилалкильной или гетероциклилалкильной группы описывает общее число атомов углерода или атомов углерода плюс гетероатомов, которые заменяют атомы углерода алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной или циклоалкилалкильной части. Используемые в данном документе такие выражения также включают кольца, которые содержат двойную связь или две, при условии, что кольцо не является ароматическим.

[0030] Используемый в данном документе "ацил" охватывает группы, содержащие алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный в одном из двух доступных по валентности положений атома углерода карбонила (что может быть отображено в данном документе как -C(=O)R, -C(O)R или COR), где R представляет собой алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или арилалкильную группу, и гетероацил относится к соответствующим группам, где по меньшей мере один углерод, отличный от углерода карбонила, заменен гетероатомом, выбранным из N, O и S. Таким образом, гетероацил включает, например, -C(=O)OR и -C(=O)NR₂, а также -C(=O)-гетероарил. Также охваченными определением гетероацильных групп являются тиоацильные заместители, например, -C(=S)R, и имино группы, например, -C(=NH)R.

[0031] Ацильные и гетероацильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, посредством свободной валентности атома углерода карбонила. Как правило, они представляют собой C1-C8 ацильные группы, которые включают формил, ацетил, трифторацетил, пивалоил и бензоил, и C2-C8 гетероацильные группы, которые включают метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил. Углеводородные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые включают ацильную или гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в данном документе, как правило, подходящими заместителями для каждого соответствующего компонента ацильной или гетероацильной группы.

[0032] "Ароматический" фрагмент или "арильный" фрагмент относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, обладающему хорошо известными признаками ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Карбоциклические арильные кольца и кольцевые системы, как правило, являются кольцом из 6-12 атомов углерода и могут включать насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное до ароматического кольца, например, тетрагидронафталеновой, индановой или инденовой кольцевой системы. Аналогично, "гетероароматический" и "гетероарил" относится к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве кольцевых членов один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. Включение гетероатома обеспечивает ароматичность в 5-членных кольцах, а также 6-членных кольцах. Обычные гетероароматические системы включают моноциклические C5-C6 ароматические группы, такие как пиридильные, примидильные, пиразинильные, пиридазинильные, триазинильные, тиенильные, фуранильные, пирролильные, пиразолильные, тиазолильные, изотиазолильные, оксазолильные, изоксазолильные, имидазолильные, триазолильные, тиадиазолильные, оксадиазолильные и тетразолильные кольца, и конденсированные бициклические фрагменты, полученные путем конденсации одной из таких моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп, с образованием C8-C10 бициклической группы, например, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолинил, хинолинил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т.п. Этим определением охватывается любая моноциклическая или конденсированная кольцевая бициклическая система, которая имеет признаки ароматичности в отношении распределения электронов по всей кольцевой системе. Определение также охватывает бициклические группы, где по меньшей мере одно кольцо имеет признаки ароматичности, даже если оно может быть конденсированным до неароматического кольца. Как правило, кольцевые системы содержат 5-12 атомов кольца. Предпочтительно моноциклические арильные и гетероарильные группы содержат 5-6 членов кольца, а бициклические арильные и гетероарильные группы содержат 8-10 членов кольца.

[0033] Аналогично, "арилалкил" и "гетероарилалкил" относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с точкой их прикрепления посредством связывающей группы, такой как алкилен, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Как правило, линкер представляет собой C1-C8 алкил или его гетероформу, предпочтительно C1-C4 алкил. Такие линкеры могут также включать карбонильную группу, что тем самым делает их способными обеспечить заместители в виде ацильных или гетероацильных фрагментов.

[0034] "Арилалкильные" группы, используемые в данном документе, представляют собой углеводородные группы, если они являются незамещенными, и описаны посредством общего числа атомов углерода в кольце и алкилене или подобном линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой C7-арилалкильную группу, и фенилэтил представляет собой C8-арилалкил. Предпочтительно, арилалкильная группа включает одно или два необязательно замещенных фенильных кольца и C1-C4 алкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-C4 алкильными группами или C1-C4 гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут замыкаться в цикл с получением кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан, и где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут быть фторированными. Примеры арилалкильных групп необязательно включают замещенные бензильные, фенилэтильные, дифенилметильные и трифенилметильные группы. Необязательные заместители, если присутствуют на арильном кольце арилалкильной группы, являются такими же, как описанные в данном документе для арильного кольца. Арилалкильные группы, как правило, содержат 7-20 атомов, предпочтительно 7-14 атомов.

[0035] "Гетероарилалкил", описанный выше, относится к фрагменту, содержащему арильную группу, присоединенную через связывающую группу, и отличается от "арилалкила" тем, что по меньшей мере один атом кольца арильного фрагмента или один атом в связывающей группе является гетероатомом, выбранным из N, O и S. Гетероарилалкильные группы описаны в данном документе в соответствии с общим числом атомов в кольце и комбинированном линкере, и они включают арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через углеводородный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Например, гетероарильные группы включают пиридилметил, пиридилэтил, -O-бензил и т.п. Гетероарилалкильные группы, как правило, содержат 6-20 атомов, предпочтительно 6-14 атомов.

[0036] "Алкилен", используемый в данном документе, относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку он двухвалентный, то может связывать две другие группы вместе. Как правило, это относится к -(CH₂)_n-, где n равняется 1-8 и предпочтительно n равняется 1-4, тем не менее, если указано, алкилен также может быть замещенным другими группами и может быть другой длины, а свободные валентности не обязательно должны быть на противоположных концах цепи. Таким образом, -CH(Me)- и -C(Me)₂- также могут быть названы алкиленами, равно как и циклическая группа, такая как циклопропан-1,1-диил. Однако, для ясности, трех-атомный линкер, который представляет собой, например, алкиленовую группу, относится к двухвалентной группе, в которой доступные валентности для присоединения к другим группам разделены тремя атомами, а именно -(CH₂)₃-, т.е. указанная длинна отображает число атомов, связывающих точки присоединения, а не общее число атомов в углеводородной группе: -C(Me)₂-, таким образом, будет одноатомным линкером, поскольку доступные валентности разделены только одним атомом. Если алкиленовая группа замещенная, то заместители включают те, которые обычно присутствуют на алкильных группах, описанных в данном документе, таким образом, -C(=O)- является примером алкилена, замещенного по одному углероду. В случаях, когда алкилен описан ненасыщенным, он может содержать одну или несколько двойных или тройных связей.

[0037] "Гетероалкилен", используемый в данном документе, определен аналогично соответствующим алкиленовым группам, но выражения ‘гетеро’ относятся к группам, которые содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N и их комбинаций, в пределах остатка главной цепи; таким образом по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкиленовой группы замещается одним из указанных гетероатомов с образованием гетероалкиленовой группы. Таким образом, -C(=O)NH- является примером гетероалкилена, замещенного по двум углеродам, где один углерод заменяет N, и C замещается =O группой.

[0038] "Гетероформа", используемая в данном документе, относится к производному группы, такой как алкил, арил или ацил, где по меньшей мере один атом углерода предусмотренной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из N, О и S. Таким образом, гетероформы алкила, алкенила, циклоалкила, алкинила, ацила, арила и арилалкила представляют собой гетероалкил, гетероалкенил, гетероциклил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил, соответственно. Следует иметь ввиду, что гетероформа арильного или арилалкильного фрагмента может содержать на один атом "C" меньше, чем вся соответствующая углеродная система, так как включение гетероатома обеспечивает ароматичность в 5-членных кольцах. Например, гетероформа C6-C12 арила представляет собой C5-C12 гетероарил, а гетероформа C7-C20 арилалкила представляет собой C6-C20 гетероарилалкил. Известно, что обычно присоединены последовательно не больше двух атомов N, O или S, за исключением случаев, когда оксогруппа прикрепляется к N или S с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.

[0039] Если не указано иное, выражение "оксо" относится к =O.

[0040] "Галоген", используемый в данном документе, включает фтор, хлор, бром и иод. Зачастую предпочтительны фтор, хлор и бром.

[0041] "Амино", используемый в данном документе, относится к NH₂, но там, где амино описан как "замещенный" или "необязательно замещенный", выражение включает NR₂, где каждый R независимо представляет собой H, или представляет собой алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу, или гетероформу одной из этих групп, как дополнительно определено в данном документе, каждый из которых может быть необязательно замещенным заместителями, описанными в данном документе, по мере того, как они подходят к соответствующему типу группы. Выражение также включает формы, где две группы R на одном атоме азота (т.е. NR₂) связываются вместе с образованием 3-8-членного моноциклического азациклического кольца или 8-12-членной бициклической конденсированной азациклической кольцевой системы, каждый из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и может содержать 1-3 гетероатома, включая атом азота азациклического кольца, независимо выбранных из N, O и S в качестве членов кольца (т.е. 0-2 гетероатома, выбранные из N, O и S, дополнительно к атому азота азациклического кольца), и которые необязательно могут быть замещенными заместителями, описанными как подходящие для алкильных групп, или, если NR₂ включает ароматическую группу, то необязательно могут быть замещенными заместителями, описанными как типичные для арильных или гетероарильных групп. Такие предпочтительные азациклические кольца включают пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и гомопиперазин.

[0042] Аминогруппы необязательно могут быть в защищенной или незащищенной форме. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие амин-защитные группы могут изменяться в зависимости от функциональности, присутствующей в отдельной молекуле, и природы аминогруппы. Подходяще защищенные амины могут включать, например, амины, защищенные как карбаматы (например, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Alloc) или (триалкилсилил)этоксикарбонил), карбоксамиды (например, формил, ацил или трифторацетил, бензоил), сульфонамиды, фталимиды, сукцинимиды, производные основания Шиффа и т.п. Также включены алкил или аллиламины, а также триалкилсилил-защищенные амины.

[0043] Если амин присутствует в защищенной форме, то иногда желательно снять защитную группу. Таким образом, способы по настоящему изобретению также необязательно включают этап снятия любых защитных групп на аминогруппе или аминоалкильной группе.

[0044] Выражения "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемая в данном документе, относятся к фрагментам формы -SO₂ алкил или -SO₂ арил, где алкил и арил определены выше. Необязательно фторированный С_1-4алкил и необязательно замещенные фенильные группы предпочтительны для сульфонильных фрагментов. Фенильные группы арилсульфонильного фрагмента необязательно могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, подходящими для арильного кольца; например, они может быть замещены галогеном, метилом, нитро, алкокси, амино или т.п. Такие сульфонильные фрагменты, если присутствуют на кислороде, образуют сульфонаты. Такие сульфонильные фрагменты образуют сульфонамиды, если присутствуют на азоте, и сульфоны, если присутствуют на углероде. Типичные сульфонаты включают, например, -OSO₂Me (мезилат), -OSO₂CF₃ (трифлат), -OSO₂ толил (тозилат) и т.п.

[0045] Выражение "алкоксикарбонил", используемое в данном документе, относится к фрагменту формы -COOR', где R' представляет собой C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C5-C6 арил или C7-C14 арилалкил, триалкилсилил или т.п, каждый из которых может быть необязательно замещенным. Присутствуя на азоте, такие алкоксикарбонильные фрагменты образуют карбаматы, которые часто используют в качестве азот-защитных групп. В некоторых таких вариантах осуществления R' необязательно может быть галогенированным C1-C4 алкилом (например, трет-бутилом, метилом, этилом, 2,2,2-трихлорэтилом, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилом), аллилом, необязательно замещенным бензилом, флуоренилметилом или триалкилсилилом (например, триизопропилсилилом, триэтилсилилом, трет-бутилдиметилсилилом). Присутствуя на углероде такие фрагменты также могут называться карбоксилатными сложными эфирами, карбоалкокси группами или т.п. В некоторых вариантах осуществления, включающих функциональную группу карбоксилатного сложного эфира, R' предпочтительно представляет собой C_1-4 алкильную группу. В некоторых таких вариантах осуществления R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

[0046] Выражение "замещенный" означает, что указанная группа или фрагмент несет один или несколько заместителей, не являющихся водородом. Выражение "незамещенный" означает, что указанная группа не несет таких заместителей.

[0047] "Необязательно замещенный", используемый в данном документе, указывает на то, что отдельная описываемая группа или группы могут не иметь заместителей, не являющихся водородом, или группа или группы могут иметь один или несколько заместителей, не являющихся водородом (т.е. группа может быть замещенной или незамещенной). Если не указано иное, общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов Н, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Если необязательный заместитель присоединяется посредством двойной связи, такой как кислород карбонила (=O), группа занимает две доступные валентности, так что общее число заместителей, которые могут быть включены, уменьшается согласно числу доступных валентностей.

[0048] Алкильные, алкенильные и алкинильные группы часто являются замещенными в той мере, в которой такое замещение целесообразно химически. Обычные заместители включают без ограничения галоген, OH, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR и NO₂, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C1-C8 ацил, C2-C8 гетероацил, C2-C8 алкенил, C2-C8 гетероалкенил, C2-C8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C5-C20 арилалкил или C5-C20 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, ОН, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', , SR', SOR', SO₂R', , NR'SO₂R', , NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', , OOCR', COR' и NO₂, где каждый R' независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C1-C8 ацил, C2-C8 гетероацил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C5-C20 арилалкил или C5-C20 гетероарилалкил. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы также могут быть замещенными C1-C8 ацилом, C2-C8 гетероацилом, C6-C12 арилом или C5-C12 гетероарилом, каждый из которых может быть замещенным заместителями, подходящими для конкретной группы.

[0049] Предпочтительные заместители, если присутствуют на алкильной, алкенильной или алкинильной группе, или гетероформа одной из них включают галоген, OH, =O, OR, SR и NR₂, где R определен выше; иногда, R представляет собой H, необязательно фторированный C1-C4 алкил или необязательно фторированный C1-C4ацил. Особенно предпочтительные заместители, если присутствуют на R³, включают OH, =O, C1-C4 алкокси, OAc, NHAc, NH₂ и NHMe. Иногда, необязательные заместители, присутствующие на алкильной, алкенильной или алкинильной группе или гетероформе одной из них, включают NRSO₂R, NRCONR₂, COOR или CONR₂, где R определен выше; предпочтительно, чтобы каждый R независимо представлял собой H, необязательно фторированный C1-C4 алкил или представлял собой C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C20 арилалкил или C6-C20 гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

[0050] Арильные, гетероарильные и гетероциклильные фрагменты могут быть замещены различными заместителями, включающими необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C1-C8 ацил и их гетероформы, C6-C12 арил, C5-C12 для гетероарила, C6-20 арилалкил (C5-20 для гетероарилалкила), каждый из которых сам по себе может быть дополнительно замещенным; другие заместители для арильных и гетероарильных фрагментов включают галоген, OH, OR, СН₂ОН, CH₂OR, CH₂NR₂, NR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, C(O)R и NO₂, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно фторированный C1-C8 алкил, C2-C8 гетероалкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 гетероалкенил, C2-C8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил, C6-C12 арил, C5-C12 гетероарил, C7-C20 арилалкил или C6-C20 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным, как описано выше касательно алкильных групп. Замещающие группы на арильной или гетероарильной группе могут быть, разумеется, дополнительно замещены группами, описанными в данном документе, подходящими для каждого типа группы, которая включает заместитель. Предпочтительные заместители, если присутствуют на арильных, гетероарильных и гетероциклильных фрагментах, включают галоген, OH, OR, CH₂OH, CH₂OR, CH₂NR₂, SR, NR₂, CN, COOR, CONR₂ и NO₂, где R определен выше, или необязательно замещенное C6-C12 арильное или C5-C12 гетероарильное кольцо.

[0051] Если арилалкильная или гетероарилалкильная группа описана как необязательно замещенная, то заместители могут находиться либо на алкильной или на гетероалкильной части, либо на арильной или гетероарильной части группы. Заместители, необязательно присутствующие на алкильной или гетероалкильной части, являются такими же, как описанные выше в основном для алкильных групп; заместители, необязательно присутствующие на арильной или гетероарильной части, являются такими же как, как описанные выше в основном для арильных групп.

[0052] Настоящее изобретение охватывает изомеры исследуемых соединений, в частности, стереоизомеры, такие как те, где атом углерода, несущий заместитель R¹ в формуле (I), или соответствующий атом в раскрытых вариантах осуществления формулы (I) имеет (S)-конфигурацию.

[0053] Настоящее изобретение предусматривает новые индолиновые аналоги формулы (I), которые пригодны для обработки или уменьшения интенсивности пролиферативных нарушений, в частности, рака.

[0054] Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных вариантов осуществления и предпочтительных заместителей, описанных в данном документе.

[0055] Предпочтительно, R¹ представляет собой необязательно замещенный C2-C4 алкил, предпочтительно C2-C4 алкил, предпочтительно пропил или бутил, предпочтительно изопропил или трет-бутил.

[0056] Предпочтительно, R², R⁴ и R⁶ независимо представляют собой H или метил, предпочтительно H. Заместитель R⁴ может выполнять функцию защитной группы, а способы, описанные в данном документе, включают необязательный этап снятия защиты, чтобы убрать любые защитные группы, присутствующие на молекуле.

[0057] Предпочтительно, R³ представляет собой замещенный метил общей формулы (-CR^aR^bR^c), где R^a представляет собой OH, OR, CH₂OR, SR и NR₂, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно галогенированный (предпочтительно фторированный или хлорированный) C1-C4 алкил или необязательно галогенированный C1-C4 ацил и предпочтительно ОН; и каждый из R^b и R^c независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкилалкил, C6-C12 арил, C7-C14 арилалкил или гетероформу одного из них, каждый из которых может быть необязательно замещенным, и предпочтительно H или низший алкил C1-C4, более предпочтительно H и изопропил или трет-бутил, соответственно; или R^b и R^c вместе с углеродом, к которому они присоединены, могут образовывать C3-C8 циклоалкил