Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, 6-диона и их фармацевтические композиции и применение

Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, 6-диона и их фармацевтические композиции и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

°Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США №61/451806, поданной 11 марта 2011 г., полное содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к твердым формам 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона, их фармацевтическим композициям и способам их применения для лечения заболеваний или расстройств.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

2.1 ПАТОБИОЛОГИЯ РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рак характеризуется прежде всего увеличением числа аномальных клеток, происходящих из данной здоровой ткани, проникновением этих аномальных клеток в окружающие ткани или распространением через лимфатическую или кровеносную системы злокачественных клеток в регионарных лимфатических узлах и в отдаленных участках организма (метастазирование). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования показывают, что рак представляет собой многостадийный процесс, который начинается с незначительных пренеопластических изменений, которые при определенных условиях могут прогрессировать в неоплазию. Неопластическое поражение может эволюционировать клонально и развиваться с увеличением способности к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, когда опухолевые клетки избегают иммунного надзора хозяина. Roitt I., Brostoff J. and Kale D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное количество различных видов рака, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легких, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочных желез, головного мозга и кишечника. Заболеваемость раком продолжает расти по мере роста общего возраста населения, возникновения новых видов рака, а также восприимчивых групп населения (например, больных СПИД или подверженных избыточному воздействию солнечного света). Однако возможности лечения рака ограничены. Например, в случае различных видов рака крови (например, множественной миеломы), доступно небольшое количество вариантов лечения, особенно когда традиционная химиотерапия не дает результатов и нет возможности проведения трансплантации костного мозга. Поэтому существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые можно использовать для лечения раковых пациентов.

Многие виды рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Выявлены некоторые из механизмов, участвующих в индуцированном опухолью ангиогенезе. Наиболее прямой из этих механизмов представляет собой секрецию опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры таких цитокинов включают кислотный и основный фактор роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и TNF-α. В альтернативном варианте опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды путем экспрессии протеаз и последующего расщепления внеклеточного матрикса, в котором содержатся некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез также можно индуцировать косвенным образом путем привлечения воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и последующего высвобождения ими ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Множество других заболеваний и расстройств также связаны с нежелательным ангиогенезом или характеризуются им. Например, усиленный или нерегулируемый ангиогенез участвует в ряде заболеваний и патологических состояний, включая, но не ограничены ими, глазные неоваскулярные заболевания, хориоидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, рубеоз (неоваскуляризацию радужки), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничены ими, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, артрит и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут регулировать ангиогенез или ингибировать продукцию некоторых цитокинов, включая TNF-α, могут быть полезны в лечении и предотвращении различных заболеваний и состояний.

2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Современная противораковая терапия для удаления опухолевых клеток из организма пациента может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время противораковая терапия может также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти подходы имеют значительные недостатки для пациентов. Хирургическое вмешательство, например, может быть противопоказано по состоянию здоровья пациента или может быть неприемлемо для пациента. Кроме того, операция не может полностью удалить неопластическую ткань. Лучевая терапия эффективна только тогда, когда неопластическая ткань проявляет более высокую чувствительность к облучению, чем здоровая ткань. Лучевая терапия также может часто вызывать тяжелые побочные эффекты. Гормональная терапия редко применяется в виде монотерапии. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто применяют, чтобы предупредить или отсрочить рецидив рака после того, как большинство раковых клеток были удалены с помощью других методов лечения. Число вариантов биологической терапии и иммунотерапии ограничено, и они могут вызывать побочные эффекты, такие как сыпь или отек, гриппозные симптомы, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы с пищеварительным трактом или аллергические реакции.

Что касается химиотерапии, то существует множество химиотерапевтических средств для лечения рака. Большинство противораковых химиотерапевтических препаратов действуют путем ингибирования синтеза ДНК, непосредственно или косвенно путем ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфатов, чтобы предотвратить репликацию ДНК и сопутствующее деление клеток. Gilman et al., Goodman and Gilmanʹs: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на наличие различных химиотерапевтических агентов, химиотерапия имеет много недостатков. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические препараты являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, включая сильную тошноту, угнетение функции костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических агентов, многие опухолевые клетки устойчивы или развивают устойчивость к химиотерапевтическим агентам. Фактически, эти клетки, устойчивые к конкретным химиотерапевтическим агентам, используемым в протоколе лечения, часто оказываются устойчивыми к другим лекарственным средствам, даже если эти агенты действуют по другому механизму, чем лекарственные средства, используемые в конкретном методе лечения. Это явление называется плейотропной лекарственной или мультилекарственной резистентностью. Из-за лекарственной резистентности многие виды рака устойчивы или становятся невосприимчивыми к стандартным протоколам химиотерапевтических методов лечения.

Другие заболевания или состояния, ассоциированные с или отличающиеся нежелательным ангиогенезом, также трудно поддаются лечению. Однако некоторые соединения, такие как протамин, гепарин и стероиды, были предложены как пригодные для лечения некоторых конкретных заболеваний. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); и патенты США №5001116 и 4994443.

Тем не менее, существует значительная потребность в безопасных и эффективных методах лечения, предупреждения и контроля рака и других заболеваний и состояний, в том числе болезней, которые не восприимчивы к стандартным методам лечения, таким как хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, с одновременным снижением или полным исключением токсичности и/или побочных эффектов, связанных с обычными методами лечения.

2.3 ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ

Получение и выбор твердой формы фармацевтического соединения является сложным процессом, учитывая то, что изменение твердой формы может повлиять на различные физические и химические свойства, которые могут обеспечить преимущества и недостатки в получении, введении в рецептуру, стабильности и биодоступности среди других важных фармацевтических характеристик. Потенциальные фармацевтические твердые формы включают кристаллические твердые вещества и аморфные твердые вещества. Аморфные твердые вещества отличаются отсутствием протяженной структурной упорядоченности, тогда как кристаллические твердые вещества отличаются структурной периодичностью. Предпочтительный класс фармацевтических твердых форм зависит от конкретного применения: аморфные твердые вещества иногда выбирают, исходя, например, из лучшего профиля растворимости, в то время как кристаллические твердые вещества могут быть предпочтительными из-за таких свойств, как, например, физическая или химическая стабильность (см., например, S.R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

Кристаллические или аморфные, потенциальные твердые формы фармацевтического соединения включают однокомпонентные и многокомпонентные твердые вещества. Однокомпонентные твердые вещества состоят по существу из фармацевтического соединения при отсутствии других соединений. Разнообразие среди однокомпонентных кристаллических веществ потенциально может возникнуть, например, вследствие явления полиморфизма, когда для конкретного фармацевтического соединения существует несколько вариантов трехмерной структуры (см., например, S.R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Важность изучения полиморфных форм подчеркнул случай с ритонавиром, ингибитором ВИЧ-протеазы, который изготавливали в виде мягких желатиновых капсул. Примерно через два года после выпуска продукта в продажу, непредвиденное выпадение в осадок новой, менее растворимой полиморфной формы в фармацевтическом составе потребовало вывода продукта с рынка до разработки более однородного состава (см. S.R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

Дополнительное разнообразие среди потенциальных твердых форм фармацевтического соединения может возникнуть, например, из-за возможности использования многокомпонентных твердых веществ. Кристаллические твердые вещества, содержащие два или несколько видов ионов, можно назвать солями (см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Дополнительные типы многокомпонентных твердых веществ, которые потенциально могут обеспечить дополнительное улучшение свойств фармацевтического соединения или его соли, включают, например в числе прочих, гидраты, сольваты, сокристаллы и клатраты (см., например, S.R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Более того, многокомпонентные кристаллические формы могут потенциально быть чувствительными к полиморфизму, когда данная многокомпонентная композиция может существовать более чем в одной трехмерной кристаллической структуре. Получение твердых форм имеет большое значение при разработке безопасного, эффективного, стабильного и пользующегося спросом фармацевтического соединения.

В настоящем документе приведены варианты осуществления изобретения, решающие проблему потребности в твердых формах 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона («соединения А»). Соединение A было описано в патенте США №7635700, полное содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки.

3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний и расстройств с использованием твердой формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

Настоящее изобретение относится к твердым формам 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа. В одном из вариантов осуществления изобретения твердая форма является кристаллической формой А. В другом варианте осуществления изобретения твердая форма является кристаллической формой В. В еще одном варианте осуществления изобретения твердая форма является кристаллической формой С. В еще одном варианте осуществления изобретения твердая форма является формой D. В еще в одном варианте осуществления изобретения твердой формой является кристаллическая форма Е. В еще одном варианте осуществления изобретения твердой формой является кристаллическая форма F. В еще одном варианте осуществления изобретения твердой формой является твердая форма гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона. В еще одном варианте осуществления изобретения твердой формой является кристаллическая форма A1.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, стандартным лекарственным формам, режимам дозирования и наборам, которые включают твердую форму 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа и фармацевтически приемлемый носитель.

Дополнительно, изобретение относится к способам лечения и контроля различных заболеваний или расстройств, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества твердой формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

Также, изобретение относится к способам предупреждения различных заболеваний и расстройств, которые включают введение пациенту профилактически эффективного количества твердой формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона или его стереоизомера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

В некоторых вариантах осуществления изобретения твердыми формами являются однокомпонентные кристаллические формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердыми формами являются многокомпонентные кристаллические формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона, в том числе, но без ограничения, соли, сокристаллы и/или сольваты (включая гидраты), содержащие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердыми формами являются однокомпонентные аморфные формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердыми формами являются многокомпонентные аморфные формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, некоторые твердые формы по настоящему изобретению имеют конкретные предпочтительные физические и/или химические свойства, что делает их пригодными, например, для производства, получения, введения в рецептуру и/или хранения, одновременно обладая особенно предпочтительными биологическими свойствами, такими как, например, биодоступность и/или биологическая активность.

В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы, приведенные в настоящем документе, включают твердые формы, содержащие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион, включая, но без ограничения, однокомпонентные и многокомпонентные твердые формы, содержащие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион. В некоторых вариантах осуществления изобретения твердые формы, приведенные в настоящем документе, включают соли, полиморфы, сольваты (включая гидраты) и сокристаллы, содержащие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам изготовления, выделения и/или описания твердых форм по настоящему изобретению.

Твердые формы, приведенные в настоящем документе, пригодны в качестве активных фармацевтических ингредиентов для получения фармацевтических составов для применения у пациентов. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения охватывают применение этих твердых форм в качестве конечного лекарственного продукта. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к твердым формам, пригодным для изготовления конечных лекарственных форм с улучшенными свойствами, например, среди прочих - текучестью порошка, прессуемостью, таблетируемостью, стабильностью и совместимостью со вспомогательными веществами, которые необходимы для изготовления, получения, введения в рецептуру и/или хранения конечных лекарственных средств. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим однокомпонентную кристаллическую форму, многокомпонентную кристаллическую форму, однокомпонентную аморфную форму и/или многокомпонентную аморфную форму, содержащие 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель. Твердые формы и конечные лекарственные средства, приведенные в настоящем документе, пригодны, например, для лечения, предупреждения или лечения заболеваний и расстройств, указанных в настоящем документе.

3.1. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма («XRPD») формы А 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 2 представлен график, полученный дифференциальной сканирующей калориметрией («DSC») формы А 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 3 представлен график, полученный термогравиметрическим анализом («TGA») формы А 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 4 представлена порошковая рентгенограмма формы В 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 5 представлен график, полученный DSC формы В 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 6 представлен график, полученный TGA формы В 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 7 представлена порошковая рентгенограмма формы С 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 8 представлен график, полученный DSC формы С 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 9 представлен график, полученный TGA формы С 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 10 представлена порошковая рентгенограмма формы D 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 11 представлен график, полученный DSC формы D 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 12 представлен график, полученный TGA формы D 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 13 представлена порошковая рентгенограмма формы Е 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 14 представлен график, полученный DSC формы Е 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 15 представлен график, полученный TGA формы Е 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 16 представлена порошковая рентгенограмма формы F 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 17 представлен график, полученный DSC формы F 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 18 представлена порошковая рентгенограмма формы А1 гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 19 представлен график, полученный DSC формы А1 гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 20 представлен график, полученный TGA формы А1 гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 21 представлен график динамической сорбции паров («DVS») формы A1 гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

фиг. 22 представляет собой полученное под микроскопом изображение кристаллов формы A1 гидрохлорида 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

На фиг. 23 изображены взаимопревращения между различными твердыми формами 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона.

3.2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В контексте настоящего документа термин «соединение А» относится к 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диону. ¹H ЯМР-спектр соединения А по существу является следующим: δ (DMSO-d₆): 2,10-2,17 (мультиплет, 1H), 2,53 (синглет, 3H), 2,59-2,69 (мультиплет, 2H), 2,76-2,89 (мультиплет, 1H), 5,14 (двойной дублет, J=6,11 Гц, 1H), 6,56 (дублет, J=8 Гц, 1H), 6,59 (дублет, J=8 Гц, 1H), 7,02 (синглет, 2H), 7,36 (триплет, J=8 Гц, 1H), 10,98 (синглет, 1H). ¹³C ЯМР-спектр соединения А по существу является следующим: δ (DMSO-d₆): 20,98, 23,14, 30,52, 55,92, 104,15, 110,48, 111,37, 134,92, 148,17, 150,55, 153,62, 162,59, 169,65, 172,57.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что соединение А является 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил) пиперидин-2,6-дионом, имеющим следующую структуру:

.

В контексте настоящего документа термин «пациент» относится к млекопитающему, в частности, к человеку.

В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислоты или основания, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания.

В контексте настоящего документа термин «побочные эффекты» включает, но без ограничения, желудочно-кишечную, почечную и печеночную токсичность, лейкопению, увеличение времени кровотечения вследствие, например, тромбоцитопении, и увеличение срока беременности, тошноту, рвоту, сонливость, астению, головокружение, тератогенность, симптомы экстрапирамидных расстройств, акатизию, кардиотоксичность, включая сердечно-сосудистые нарушения, воспаление, мужскую сексуальную дисфункцию и повышение уровня печеночных ферментов. Термин «желудочно-кишечная токсичность» включает, но без ограничения, желудочные и кишечные язвы и эрозии. Термин «почечная токсичность» включает, но без ограничения, такие состояния, как папиллярный некроз и хронический интерстициальный нефрит.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, фразы «снизить или исключить побочные эффекты» и «снижающий или исключающий побочные эффекты» означает снижение тяжести одного или нескольких побочных эффектов, указанных в настоящем документе.

Следует отметить, что если существует расхождение между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура должна соответствовать большему весу. Кроме того, если стереохимия структуры или участка структуры не указана, например, полужирным шрифтом или пунктирными линиями, то структуру или участок структуры следует интерпретировать как охватывающие все стереоизомеры.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «твердая форма» и родственные термины относятся к физической форме, которая преимущественно не находится в жидком или газообразном состоянии. В контексте настоящего документа и если не указано иное, термин «твердая форма» и родственные термины, когда они используются в настоящем документе в отношении соединения А, относятся к физической форме, содержащей соединение А, которое преимущественно не находится в жидком или газообразном состоянии. Твердые формы могут быть кристаллическими, аморфными или их смесями. В конкретных вариантах осуществления изобретения твердые формы могут являться жидкими кристаллами. «Однокомпонентная» твердая форма, содержащая соединение А, по существу состоит из соединения А. «Многокомпонентная» твердая форма, содержащая соединение А, содержит в твердой форме значительное количество одного или нескольких дополнительных соединений, таких как ионы и/или молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения «многокомпонентная» твердая форма, содержащая соединение А, представляет собой гидрохлорид соединения А. Например, в конкретных вариантах осуществления изобретения кристаллическая многокомпонентная твердая форма, содержащая соединение А, дополнительно содержит одно или несколько соединений, нековалентно связанных в регулярных положениях в кристаллической решетке. Многокомпонентные твердые формы, содержащие соединение А, включают сокристаллы, сольваты (например, гидраты) и клатраты соединения А. В конкретных вариантах осуществления изобретения термин «твердая форма, содержащая соединение А» и родственные термины включают однокомпонентные и многокомпонентные твердые формы, содержащие соединение А. В конкретных вариантах осуществления изобретения термин «твердые формы, содержащие соединение А» и родственные термины включают кристаллические формы, содержащие соединение А, аморфные формы, содержащие соединение А, и их смеси.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в настоящем документе, при их использовании для описания соединения, вещества, модификации, материала, компонента или продукта, если не указано иное, означают, что соединение, вещество, модификация, материал, компонент или продукт являются существу кристаллическими, как определено с помощью рентгеновской дифракции. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995).

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термин «формы кристаллов», «кристаллические формы» и родственные термины в настоящем документе относятся к твердым формам, которые являются кристаллическими. Кристаллические формы включают однокомпонентные кристаллические формы и многокомпонентные кристаллические формы, и они включают, но без ограничения, соли (например, гидрохлориды), полиморфы, сольваты, гидраты и/или другие молекулярные комплексы. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма вещества может быть по существу свободна от аморфных форм и/или других кристаллических форм. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма вещества может содержать менее чем примерно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% одной или нескольких аморфных форм и/или других кристаллических форм по весу. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма вещества может быть физически и/или химически чистой. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма вещества может быть примерно на 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или 90% физически и/или химически чистой.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «полиморфы», «полиморфные формы» и родственные термины в настоящем документе относятся к двум или нескольким кристаллическим формам, которые состоят по существу из одной и той же молекулы, молекул и/или ионов. Как разные кристаллические формы, разные полиморфные формы могут иметь разные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, свойства при растворении и/или колебательный спектр, в результате организации или конформации молекулы и/или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах могут повлиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (важно при введении в рецептуру и производстве продукта), а также скорость растворения (важный фактор для биодоступности). Различия в стабильности могут являться результатом изменений в химической реакционной способности (например, неодинакового окисления, так что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда состоит из одной полиморфной формы, чем когда состоит из другой полиморфной формы) или механических изменений (например, таблетки крошатся при хранении, так как кинетически предпочтительная полиморфная форма превращается в термодинамически более стабильную полиморфную форму), или их обоих (например, таблетки из одной полиморфной формы более подвержены разрушению при высокой влажности). В крайнем случае, в результате различий в растворимости/растворении некоторые твердофазные переходы могут привести к отсутствию активности или, напротив, к токсичности. Кроме того, физические свойства могут быть важны для получения (например, одна полиморфная форма может с большей вероятностью образовывать сольваты, или ее может быть трудно фильтровать и отмывать от примесей, а также форма частиц и распределение по размерам могут различаться между полиморфными формами).

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «сольват» и «сольватированный» относятся к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель. Термины «гидрат» и «гидратированный» относятся к сольвату, в котором растворитель содержит воду. Термин «полиморфы сольватов» относится к существованию более одной кристаллической формы для конкретной композиции сольватов. Аналогичным образом, термин «полиморфы гидратов» относится к существованию более одной кристаллической формы для конкретной композиции гидратов. Термин «десольватированный сольват» в контексте настоящего документа относится к кристаллической форме вещества, которая может быть получена удалением растворителя из сольвата.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «аморфный», «аморфная форма» и связанные с ними термины, используемые в настоящем документе, означают, что вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, по существу не является кристаллическим, как определено рентгеновской дифракцией. В частности, термин «аморфная форма» описывает неупорядоченные твердые формы, т.е. твердые формы, в которых отсутствует протяженная кристаллическая упорядоченность. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфная форма вещества может быть по существу свободна от других аморфных форм и/или кристаллических форм. В других вариантах осуществления изобретения аморфная форма вещества может содержать примерно менее 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% одной или нескольких других аморфных форм и/или кристаллических форм по весу. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфная форма вещества может быть физически и/или химически чистой. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфная форма вещества может быть примерно на 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или 90% физически и/или химически чистой.

Методики характеристики кристаллических форм и аморфных форм включают, но без ограничения, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов, колебательную спектроскопию, например, инфракрасную (IR) спектроскопию и Рамановскую спектроскопию, ядерную магнитно-резонансную спектроскопию (ЯМР) твердого тела и в растворе, оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворимости, исследования растворения, элементный анализ и анализ Карла Фишера. Характеристические параметры элементарной ячейки могут быть определены с использованием одного или нескольких методов, таких как, но без ограничения, рентгеновская дифракция и нейтронная дифракция, включая дифракцию на монокристаллах и порошковую дифракцию. Методы, пригодные для анализа данных порошковой дифракции, включают уточнение профиля, такое как уточнение методом Ритвельда, который можно использовать, например, для анализа дифракционных пиков, ассоциированных с одной фазой в образце, содержащем более одной твердой фазы. Другие способы, пригодные для анализа данных порошковой дифракции, включают индексацию элементарных ячеек, что позволяет специалисту в данной области определить параметры элементарной ячейки из образца, содержащего кристаллический порошок.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «примерно» и «приблизительно» при использовании в связи с числовым значением или диапазоном значений, которые приведены для описания конкретной твердой формы, например, конкретной температуры или диапазона температур, таких как, например, описывающие DSC или TGA термическое событие, включая, например, плавление, дегидратацию, десольватацию или стеклование; изменения массы, такого как, например, изменение массы в зависимости температуры или влажности; содержания растворителя или воды, например, массовым или процентным; или положения пиков, таких как, например, в анализе методами ИК-спектроскопии или Рамановской спектроскопии, или XRPD; указывают, что значение или диапазон значений могут отклоняться в такой степени, которая специалистом в данной области считается разумной, при этом все еще описывая конкретную твердую форму. Например, термины «примерно» и «приблизительно» при использовании в данном контексте и если не указано иное, указывают, что числовое значение или диапазон значений может варьировать в пределах 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% или 0,25% от указанного значения или диапазона значений.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, образец, содержащий конкретную кристаллическую форму или аморфную форму, которая является «по существу чистой», например, по существу свободной от других твердых форм и/или других химических соединений, содержит, в частных вариантах осуществления изобретения, примерно менее 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% (по весу) одной или нескольких других твердых форм и/или других химических соединений.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, образец или композиция которые «по существу свободны» от одной или нескольких других твердых форм и/или других химических соединений, означает, что композиция содержит, в частных вариантах осуществления изобретения, примерно менее 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% по весу одной или нескольких других твердых форм и/или других химических соединений.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «лечить», «лечащий» и «лечение» относятся к устранению или ослаблению заболевания или расстройства, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления изобретения термины относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания или расстройства в результате введения одного или нескольких профилактических или терапевтических средств пациенту с таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления изобретения термины относятся к введению соединения, приведенного в настоящем документе, совместно или без другого дополнительного активного средства после появления симптомов конкретного заболевания.

В контексте настоящего документа и если не указано иное, термины «предупредить», «предупреждающий» и «предупреждение» относятся к предотвращению появления, рецидива или распространения заболевания или расстройства или одного или нескольких их симптомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения термины относятся к лечению соединением или к введению соединения, приведенного в настоящем документе, совместно или без другого дополнительного активного соединения до появления симптомов, особенно пациентам, которые имеют риск заболеваний или расстройств, указанных в настоящем документе. Термины охватывают подавление или уменьшение симптома конкретного заболевания. В частности, в некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты с заболеванием в семейным анамнезе являются кандидатами для применения профилактических схем. Кроме того, пациенты, которые имеют в анамнезе рецидив симптомов, также являются потенциальными кандидатами для профилактики. В этом смысле термин «предупреждение» может и