Производные фуро[3,2-в]- и тиено[3,2-в]пиридина в качестве ингибиторов tbk1 и ikkε

Производные фуро[3,2-в]- и тиено[3,2-в]пиридина в качестве ингибиторов tbk1 и ikkε

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Задачей изобретения является выявление новых соединений, которые имеют ценные свойства, в особенности тех, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиридина, способным ингибировать одну или несколько киназ. Соединения находят свое применение в лечении различных нарушений, включая злокачественное новообразование, септический шок, первичную открытоугольную глаукому (POAG), гиперплазию, ревматоидный артрит, псориаз, артеросклероз, ретинопатия, остеоартрит, эндометриоз, хроническое воспаление, и/или нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к соединениям и применению соединений, где играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов киназой, в частности рецепторными тирозинкиназами, кроме того к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения вызванных киназой заболеваний.

Поскольку протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, пролиферацию клеток, дифференцировку клеток, и жизнестойкость клеток, они являются важной целью для терапевтического вмешательства для различных болезненных состояний. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, где протеинкиназы играют основную роль, являются клеточными процессами, связанными с многочисленными болезненными состояниями, такими как, но не ограничиваясь ими, злокачественное новообразование, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и относящиеся к нему заболевания, атеросклероз, дегенерацию желтого пятна, диабет, ожирение, и боль.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, в котором играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов ТВK1 и IKKε.

Одним из основных механизмов, по которому осуществляется клеточная регуляция, это посредством трансдукции внеклеточных сигналов через мембрану, что в свою очередь модулирует биохимические пути внутри клетки. Фосфорилирование белков представляет собой одно направление, по которому внутриклеточные сигналы распространяются от молекулы к молекуле, приводя в итоге к клеточному ответу. Эти каскады передачи сигналов являются высокорегулируемыми и часто пересекаются, как это очевидно исходя из существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков происходит преимущественно по остаткам серина, треонина или тирозина, и поэтому протеинкиназы были классифицированы по их специфичности сайта фосфорилирования, т.е. серин-/треонинкиназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование является таким распространенным процессом в клетках и поскольку на клеточные фенотипы сильно влияет активность этих путей, в настоящее время считается, что ряду болезненных состояний и/или заболеваний присущи либо аберрантная активация, либо функциональные мутации в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, значительное внимание было уделено характеристике этих белков и соединений, которые способны модулировать их активность (см.: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

IKKε и TBK1 являются серин-/треонинкиназами, которые очень соответствуют друг другу и другим IkB киназам. Две киназы играют ключевую роль во врожденной иммунной системе. Вирусы, содержащие двуспиральную РНК, распознаются Toll-подобными рецепторами 3 и 4 и РНК-геликазами RIG-I и MDA-5 и приводят к активации TRIF-TBK1/IKKε-IRF3 сигнального каскада, что приводит к ответу интерферонов типа I.

В 2007, Boehm et al. было описано IKKε как новый онкоген рака молочной железы [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. Было исследовано 354 киназы относительно их способности повторять Ras-трансформированный фенотип вместе с активированной формой МАРК киназы Mek. IKKε была установлена в этом документе как кооперативный онкоген. Кроме того, авторы смогли показать, что IKKε амплифицируются и сверхэкспрессируются в многочисленных клеточных линиях рака молочной железы и образцах опухолей. Снижение в экспрессии генов посредством РНК-интерференции в клетках рака молочной железы вызывает апоптоз и ослабляет их пролиферацию. Eddy et al. обнаружил подобное в 2005, что подчеркивает важность роли IKKε в заболеваниях рака молочной железы [S.F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].

Проопухолевый эффект TBK1 впервые было указанно в 2006. При проверке генотеки, которая содержит 251,000 кДНК, Korherr et al. точно определил три гена, TRIF, ТВK1 и IRF3, которые являются типично задействованными во врожденной иммунной защите в качестве проангиогенных факторов [С. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. В 2006, Chien et al. [Y. Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006] опубликовал, что TBK1 -/- клетки могут быть лишь до определенной меры быть преобразованы с использованием онкогенного Ras, что предполагает вовлечение ТВK1 в Ras-опосредованное превращение. Кроме того, они смогли показать, что PHKi-опосредованное отключение ТВK1 запускает апоптоз в MCF-7 и Panc-1 клетках. Barbie et al. недавно опубликовала, что ТВK1 является чрезвычайно важной в бесчисленных раковых клеточных линиях с мутированным К-Ras, что предполагает, что ТВK1-интерверсия могла бы сыграть важную роль в терапевтическом плане в соответствующей опухоли [D.A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].

Заболевания, вызванные протеинкиназами, характеризуются аномальной активностью или гиперактивностью таких протеинкиназ. Аномальная активность относится либо к: (1) экспрессии в клетках, которые обычно не экспрессируют эти протеинкиназы; (2) повышенной киназной экспрессии, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование; (3) повышенной киназной активности, которая приводит к нежелаемой пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование, и/или к гиперактивности соответственных протеинкиназ. Гиперактивность относится либо к амплификации гена, который кодирует определенную протеинкиназу, либо к генерации уровня активности, который может быть коррелирован заболеванием, связанным с пролиферацией клеток (т.е. тяжесть одного или нескольких симптомов заболевания, связанного с пролиферацией клеток возрастает с возрастанием уровня киназы). На биодоступностть протеинкиназы может также повлиять присутствие или отсутствие связывающих белков этой киназы.

IKKε и ТВK1 являются очень гомологичными Ser/Thr киназам, которые критично вовлечены во врожденный иммунный ответ через индукцию интерферонов типа 1 и других цитокинов. Эти киназы стимулируются в ответ на вирусную/бактериальную инфекцию. Иммунный ответ на вирусную и бактериальную инфекцию включает присоединение антигенов, таких как бактериальные липополисахариды (LPS), вирусной двуспиральной РНК (дсРНК) к Toll-подобным рецепторам, затем последующую активацию пути ТВK1. Активированные ТВK1 и IKKε фосфорилируют IRF3 и IRF7, что запускает димеризацию и ядерную транслокацию тех интерферон-регулирующих факторов транскрипции, которые в конечном счете индуцируют сигнальные каскады, ведущие к выработке IFN.

В последнее время, IKKε и ТВK1 также связывают со злокачественным новообразованием. Было продемонстрировано, что IKKε взаимодействует с активированным МЕК для преобразования клеток человека. Кроме того, IKKε является часто амплифицированной/сверхэкспрессированной в клеточных линиях рака молочной железы и опухолях, полученных у пациента. ТВK1 индуцируется в гипоксических условия и экспрессируется на значительных уровнях во многих солидных опухолях.

Кроме того, ТВK1 требуется для поддержки онкогенного превращения Ras, и ТВK1 киназная активность повышается в видоизмененных клетках и требуется для их выживания в культуре. Подобным образом было обнаружено, что ТВK1 и NF-kB сигнализация имеет важное значение в KRAS мутантных опухолях. Они определили ТВK1 в качестве синтетического летального партнера онкогенного KRAS.

Лит-ра:

Y. - H. Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;

D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.

Следовательно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемую соль вводят для лечения злокачественного новообразования, включая солидные карциномы, такие как, например карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидных заболеваний (например, миелоидного лейкоза) или аденом (например ворсинчатой аденомы ободочной кишки).

Кроме того, опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, гортани и легких, включая аденокарциному легких и мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы и/или молочной железы.

Кроме того, соединения пригодны для лечения иммунодефицита, индуцированного ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита типа 1).

Как ракоподобные гиперпролиферативные заболевания рассматриваются рак головного мозга, рак легких, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак женских половых органов, рак щитовидной железы, лимфомы, хронический лейкоз и острый лейкоз. В частности, рост ракоподобных клеток представляет собой заболевание, которое является целью настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к способу лечения указанных заболеваний, включающему введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.

Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани, и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Используемый в настоящем изобретении, термин «лечение» применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так и лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например, для предотвращения роста опухолей. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. Обычно культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать пролиферацию, жизнеспособность клеток или миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки.

Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока по существу в организме не будет определяться нежелательных клеток.

Существует много заболеваний, связанных с нарушением регуляции пролиферацией клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, представляющие интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие. Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения различных состояний, в которых присутствует пролиферация и/или миграция гладкомышечных клеток и/или воспалительных клеток в интимальный слой сосудов, что приводит к ограничению кровотока через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзионных поражений. Окклюзионные заболевания трансплантированных сосудов, который представляют интерес, включают атеросклероз, заболевание коронарных сосудов после трансплантации, стеноз венозного трансплантата, перианастомотический простетический рестеноз, рестеноз после ангиопластики или установления стента, и др.

В дополнение, соединения в соответствии с изобретением можно применять для достижения аддитивного или синергетического эффектов в определенных существующих химиотерапиях и лучевых терапиях злокачественных опухолей и/или для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапии и лучевых терапий злокачественных опухолей.

Термин «способ» относится к методам, средствам, технологиям и методикам выполнения данной задачи, включая, но не ограничиваясь ими, те методы, средства, технологии и методики, которые либо известны, либо быстро разрабатываемы из известных методов, средств, технологий и методик специалистами в областях химии, фармакологии, биологии, биохимии и медицины.

Термин «введение», используемый в данной заявке, относится к способу сведения соединения в соответствии с изобретением и целевой киназы вместе таким образом, что соединение может оказать воздействие на ферментную активность киназа либо непосредственно; т.е. путем взаимодействия с киназой как таковой, либо опосредованно, т.е. путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Как употреблено в данной заявке, введение можно выполнять in vitro, т.е. в пробирках, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живого организма.

В данной заявке, термин «лечение» включает прекращение, существенное ингибирование, замедление или изменение направления прогрессии заболевания или нарушения, существенное улучшение клинических симптомов заболевания или нарушения или существенное предотвращение появления клинических симптомов заболевания или нарушения.

В данной заявке, термин «предотвращение» относится к способу удержания организма от приобретения нарушения или заболевания изначально.

Для любого соединения, используемого в данном изобретении, терапевтически эффективное количество, которое также в данной заявке употребляется как терапевтически эффективная доза, может быть установлено в начальной стадии из анализов культуры клеток. Например, в животной модели может быть составлена доза, с целью достижения диапазона циркулирующей концентрации, который включает IC₅₀ или IC₁₀₀, как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для того, чтобы более точно определить применимую дозу у людей. Начальные дозы могут также устанавливаться из данных in vivo. Используя эти исходные рекомендации, специалист в данной области мог бы определить эффективную дозу для человека.

Кроме того, токсичность и терапевтическая эффективность соединений, описанных в данной заявке, могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических методик в культурах клеток или экспериментальных животных, например, путем определения LD₅₀ и ED₅₀. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение между LD₅₀ и ED₅₀.

Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из этих анализов культур клеток и исследований животных, можно использовать в составлении диапазона доз, который не является токсическим для человека. Доза таких соединений предпочтительно находится в пределах циркулирующих концентраций, которые включают ED50, с небольшой токсичностью или без нее. Доза может варьироваться в этих пределах, в зависимости от используемых лекарственной формы и пути введения. Точный состав, путь введения и доза может быть выбрана врачом индивидуально с учетом состояния пациента (см., например, Fingl et al., 1975, In: Pharmacological Basis of Therapeutics, глава 1, стр. 1).

Количество доз и промежуток можно устанавливать индивидуально для обеспечения в плазме таких уровней концентрации активного соединения, которые были бы достаточными для поддержания терапевтического эффекта. Обычная доза пациента для перорального введения находится в диапазоне от приблизительно 50-2000 мг/кг/день, обычно от приблизительно 100-1000 мг/кг/день, предпочтительно от приблизительно 150-700 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от приблизительно 250-500 мг/кг/день.

Предпочтительно, терапевтически эффективных уровней в сыворотке достигают путем введения многократных доз каждый день. В случаях местного введения или селективного поглощения, эффективная местная концентрация лекарственного средства может не соответствовать концентрации в плазме. Специалист в данной области техники сможет оптимизировать терапевтически эффективные местные дозировки без чрезмерных экспериментирований.

Предпочтительными заболеваниями или нарушениями, для предотвращения, лечения и/или изучения которых могут быть пригодны описанные в данной заявке соединения, являются нарушения клеточной пролиферации, особенно злокачественное новообразование, такое как, но не ограничиваясь следующими, папиллома, бластоглиома, саркома Капоши, меланома, рак легкого, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома, астроцитома, рак головы, рак шеи, рак кожи, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак легких, рак матки, рак предстательной железы, карцинома яичка, рак толстой и прямой кишок, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, гепатоцеллюлярная карцинома, лейкемия, лимфома, болезнь Ходжкина и лимфома Беркитта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Другие гетероциклические производные и их применение в качестве противоопухолевых агентов были описаны в WO 2011/046970 А1 и WO 2007/129044.

Другие производные пиридина и пиразина были описаны в применении для лечения злокачественного новообразования в WO 2009/053737 и для лечения других заболеваний в WO 2004/055005.

Другие гетероциклические производные были раскрыты в качестве ингибиторов IKKε в WO 2009/122180.

Пирролопиримидины были описаны в качестве ингибиторов IKKε и ТВK1 в WO 2010/100431.

Производные пиримидина были описаны в качестве ингибиторов IKKε и ТВK1 в WO 2009/030890.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

X означает О или S,

R¹ означает O(CYY)_nHet¹, NY(CYY)_nHet¹, O(CYY)_nCyc или NY(CYY)_nCyc,

R² означает H, Hal, A, OY, NYY, O(CYY)_mNYY, O(CYY)_nHet²,

NY(CYY)_mNYY, NY(CYY)_nHet², Ar или Het²,

Het¹ означает дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, CN, А, СООА, OY, S(O)_nA, S(O)_nAr и/или =O (карбонильный кислород),

Het² означает моно-, би- или трициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 4 N, О и/или S атомов, который может быть незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен Hal, A, (CYY)_p-OY, -(CYY)_p-NYY, (CYY)_p-Het¹, NO₂, CN, (CYY)_p-COOY, CO-NYY, NY-COA, NY-SO₂A, SO₂-NYY, S(O)_nA, -CO-Het¹, O(CYY)_p-NYY, -O(CYY)_p-Het¹, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)_p-NYY, NH-COO-(CYY)_p-Het¹, NH-CO-NH-(CYY)_p-NYY, NH-CO-NH(CYY)_p-Het¹, OCO-NH-(CYY)_p-NYY, OCO-NH-(CYY)_p-Het¹, CHO, COA, =S, =NY и/или =O,

Ar означает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, (CYY)_p-OY, (CYY)_p-NYY, (CYY)_p-Het¹, NO₂, CN, (CYY)_p-COOY, CO(CYY)_pNH₂, CO-NYA, CONY(CYY)_mNYCOOA, NY-COA, NY-SO₂A, SO₂-NYY, S(O)_nA, CO-Het¹, O(CYY)_p-NYY, O(CYY)_p-Het¹, NH-COOA, NH-CO-NYY, NH-COO-(CYY)_p-NYY, NH-COO-(CYY)_p-Het¹, NH-CO-NH-(CYY)_p-NYY, NH-CO-NH(CYY)_p-Het¹, OCO-NH-(CYY)_p-NYY, OCO-NH-(CYY)_p-Het¹, CHO, CONY(CYY)_pHet¹, CONH(CYY)_pNHCOA и/или COA,

Y означает H или алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С-атома,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, в котором от 1 до 7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl и/или в котором одна или две несмежных СН и/или СН₂ группы могут быть заменены на О и/или N,

Сус означает циклоалкил, который содержит от 3 до 7 С-атомов, который является незамещенным или монозамещен Hal, CN или А,

Hal означает F, О, Br или I,

n означает 0, 1 или 2,

m означает 1, 2 или 3,

p означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и их фармацевтически пригодным солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомеры), солям, энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Естественно, изобретение также относится к сольватам солей.

Под фармацевтически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.

Под производными - пролекарствами подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными посредством, например, алкильной или ацильной групп, Сахаров или олигопептидов, и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением.

Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115. 61-67(1995).

Выражение «эффективное количество» означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремиться получить или ожидает, например, исследователь или врач.

Кроме того, выражение «терапевтически эффективное количество» означает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:

улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.

Выражение «терапевтически эффективное количество» также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.

Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, а также к способу получения соединений формулы I по пп. 1-12 и их фармацевтически пригодных солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что

а) соединение формулы II

в котором Q означает Cl, Br или I,

X и R² имеют значения, указанные в п. 1,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в котором R¹ имеет значение, указанное в п. 1 и

L означает бороновую кислоту или сложноэфирную группу бороновой кислоты,

или

б) радикал R² превращают в другой радикал R² путем превращения группы СООН в амидную группу,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из их солей.

Выше и ниже указанные радикалы R¹, R² X имеют значения, указанные для формулы I, если определенно не указано иначе.

А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С атомов. А предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, также предпочтительно, например, трифторметил.

А особенно предпочтительно означает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Одна или две СН и/или СН₂ группы в А могут также быть заменены на N, О или S атомы. Таким образом А также означает, например, 2-метоксиэтил.

Более предпочтительно, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, в котором 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или в котором одна или две несмежных СН и/или СН₂ группы могут быть заменены на О и/или N.

Ar означает, например, фенил, о-, м- или n-толил, о-, м- или n-этилфенил, о-, м- или n-пропилфенил, о-, м- или n-изопропилфенил, о-, м- или n-трет-бутилфенил, о-, м- или n-трифторметилфенил, о-, м- или n-фторфенил, о-, м- или n-бромфенил, о-, м- или n-хлорфенил, о-, м- или n-гидроксифенил, о-, м- или n-метоксифенил, о-, м- или n-метилсульфонилфенил, о-, м- или n-нитрофенил, о-, м- или n-аминофенил, о-, м- или n-метиламинофенил, о-, м- или n-диметиламинофенил, о-, м- или n-аминосульфонилфенил, о-, м- или n-метиламиносульфонилфенил, о-, м- или n-аминокарбонилфенил, о-, м- или n-карбоксифенил, о-, м- или n-метоксикарбонилфенил, о-, м- или n-этоксикарбонилфенил, о-, м- или n-ацетилфенил, о-, м- или n-формилфенил, о-, м- или n-цианофенил, также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, n-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Ar особенно предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен (CYY)_p-OY, (CYY)_p-NYY, (CYY)_p-Het¹, (CYY)_p-COOY, CO(CYY)_pNH², CO-NYA, CONY(CYY)_mNYCOOA, CONY(CYY)_pHet¹, CONH(CYY)_pNHCOA и/или CO-Het¹.

Het¹ предпочтительно означает дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, пиридил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, CN, А, СООА, OY, S(O)_nA, S(O)_nAr и/или =O (карбонильный кислород).

Независимо от дополнительных замещений, Het² означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4-или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, также более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, также предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]окстил или дибензофуранил.

Гетероциклические радикалы могут также быть частично или полностью гидрогенизированы.

Вне зависимости от дополнительных замещений, Het² таким образом может также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, также более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, также более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-охофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1H-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндоле или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Het² предпочтительно означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил или имидазопиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A, S(O)_nA, (CYY)_p-Het¹ и/или =O.

R¹ особенно предпочтительно означает O(CYY)_nHet¹.

Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F или Cl.

Для всего изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, где по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia-Ic, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых

в Ia Het² означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил или имидазопиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A, S(O)_nA, (CYY)_p-Het¹ и/или =O;

в Ib

Ar означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен (CYY)_p-OY, (CYY)_p-NYY, (CYY)_p-Het¹,

(CYY)_p-COOY, CO(CYY)_pNH₂, CO-NYA, CONY(CYY)_mNYCOOA,

CONY(CYY)_pHet¹, CONH(CYY)_pNHCOA и/или CO-Het¹;

в Ic

X означает О или S,

R¹ означает O(CYY)_nHet¹, NY(CYY)_nHet¹, O(CYY)_nCyc или NY(CYY)_nCyc,

R² означает Ar или Het²,

Het¹ означает дигидропирролил, пирролидинил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, пиридил, хроманил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, CN, А, СООА, OY, S(O)_nA, S(O)_nAr и/или =O (карбонильный кислород),

Het² означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил или имидазопиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A, S(O)_nA, (CYY)_p-Het¹ и/или =O,

Ar означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен (CYY)_p-OY, (CYY)_p-NYY, (CYY)_p-Het¹, (CYY)_p-COOY, CO(CYY)_pNH₂, CO-NYA, CONY(CYY)_mNYCOOA, CONY(CYY)_pHet¹,

CONH(CYY)_pNHCOA и/или CO-Het¹,

Y означает H или алкил, который содержит 1, 2, 3 или 4 С-атома,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит от 1 до 10 С атомов, в котором 1-7 Н атомов могут быть заменены на F и/или Cl и/или в котором одна или две несмежных СН и/или СН₂ группы могут быть заменены на О и/или N,

Сус означает циклоалкил, который содержит от 3 до 7 С-атомов, который является незамещенным или монозамещен Hal, CN или А,

Hal означает F, Cl, Br или I,

n означает 0, 1 или 2,

m означает 1, 2 или 3,

p означает 0, 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, известные per se, которые не упомянуты здесь более подробно.

Соединения формулы I можно предпочтительно получить путем введения в реакцию соединений формулы II с соединением формулы III.

Соединения формулы II и формулы III являются, как правило, известными. Однако если же они являются новыми, их можно получить способами, известными per se.

Реакцию осуществляют в стандартных условиях, известных специалисту в данной области как реакция Сузуки.

В соединениях формулы III, L предпочтительно означает

В зависимости от используемых условий время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -30° и 140°, обычно между 0° и 110°, особенно предпочтительно между приблизительно 60° и приблизительно 110°.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или ди