Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты

Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к органическим соединениям, используемым у млекопитающего для лечения или профилактики, в частности, к ингибиторам белка, связывающего жирные кислоты (fatty-acid binding protein, FABP) 4 и/или 5, в частности, к двойному ингибитору FABP 4/5, для лечения или профилактики, например, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I),

где

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R³ представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

W представляет собой связь, -О-, -S-, -NR⁵-, -С(О)-, -S(O)₂-, -С(О)-NR⁵- или -CR⁶R⁷-,

R⁵ представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны среди Н, алкила или циклоалкила;

А представляет собой замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил, замещенный тиенопиридинил, где замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил и замещенный тиенопиридинил замещены R⁸, R⁹ и R¹⁰;

В представляет собой замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный пиридинил, замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил, замещенный тиенопиридинил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный пиридинил, замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил и замещенный тиенопиридинил замещены R¹¹, R¹² и R¹³;

R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, галогеналкила, гидроксигалогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, замещенного аминосульфонила, замещенного аминокарбонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный аминокарбонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены на атоме азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены одним-тремя заместителями, выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, гидрокси и циано;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, галогеналкила, гидроксигалогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, замещенного аминосульфонила, замещенного аминокарбонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный аминокарбонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены на атоме азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены одним-тремя заместителями, выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, гидрокси и циано;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

FABP4 (аР2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. FABP представляют собой белки массой 14-15 кДа, которые действуют как шапероны для жирных кислот в водной цитозольной среде и способствуют их перемещению между клеточными компартментами. К настоящему моменту по меньшей мере для девяти членов этого семейства идетифицирован тканеспецифический характер экспрессии. FABP4 в основном экспрессируется в жировой ткани и макрофагах, а также в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в широком диапазоне тканей и органов. FABP ответственны за перенос жирных кислот в различные клеточные компартменты и, таким образом, участвуют в основных клеточных функциях, таких как хранение липидов в адипоцитах, окисление жирных кислот в митохондриях, ER-сигналинг, экспрессии генов, зависимая от жирных кислот, регуляция активности цитозольных ферментов, модуляция воспалительной реакции и синтез лейкотриенов. Плазменный FABP4 секретируется жировой тканью у мышей, секреция дерегулируется при ожирении, и блокировка плазменного FABP4 in vivo антителами повышает чувствительность к инсулину.

Несколько генетических доказательств у человека подтверждают роль FABP4 и FABP5 в метаболических заболеваниях. Мутация в промоторе FABP4 (SNP Т-87С), которая приводит к снижению экспрессии гена на 50%, связана со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (cardiovascular disease, CVD) и сахарного диабета 2 типа (type 2 diabetes, T2D) и к снижению уровня триглицеридов в плазме крови (triglyceride, TG). Две мутации в гене FABP5, один в 5'UTR (rs454550), один в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с повышенным (OR 4,24) и пониженным риском (OR 0,48) T2D. Кроме того, было показано, что уровни белка и мРНК FABP4 в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний. Наконец, большое число публикаций сообщают о связи между плазменными уровнями FABP4 и FABP5 и тяжестью заболеваний обмена веществ. Повышенные плазменные уровни FABP4 связаны с атерогенной дислипидемией, уменьшением эндотелиальной функции, повышением толщины комплекса интимы-медии (intima-media, IM), метаболическим синдромом, ожирением и резистентностью к инсулину (insulin resistance, IR). Повышенные плазменные уровни FABP5 связаны с метаболическим синдромом.

Генетические и фармакологические исследования на мышах, в основном, подтверждают данные о людях. Было показано, что потеря функции FABP4 и FABP5 улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень глюкозы и защищает от атеросклероза. Мыши с нокаутом по FABP4 на диете с высоким содержанием жиров показали улучшение метаболизма, который удерживался компенсаторной повышающей регуляцией FABP5 в жировой ткани. Мыши с делецией гена FABP5 на диете с высоким содержанием жиров (high fat, HF) показали снижение веса тела, улучшенные уровни глюкозы и толерантность к инсулину. Дважды нокаутные мыши FABP4/FABP5 были надежно защищены от гипергликемии, резистентности к инсулину и стеатоза печени. Кроме того, на АроЕ-дефицитном фоне делеция FABP4 и FABP5 была сильной защитой против развития атеросклероза и увеличивала продолжительность жизни. Специфический ингибитор FABP4 (BMS309403) в клэмп-исследовании у мышей ob/ob показал сокращение продукции глюкозы в печени, увеличение потребления глюкозы в мышцах и жировой ткани и снижение жировой дистрофии печени, но без изменений массы тела и потребления энергии. Кроме того, он показал снижение в формировании атеросклеротических бляшек у мышей АроЕ КО. Двойной ингибитор FABP4/5, соединение 3, описанное в J. Lipid Res. 2011, 52, 646, показал на HF-диете снижение в плазме уровня триглицеридов и свободных жирных кислот, но не улучшение толерантности к инсулину и глюкозе.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, процесс изготовления указанных соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольные жирные заболевания печени, в частности неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как генетическая и ятрогенная липодистрофия, рака, заболеваний глаз, поддерживаемых эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, таких как дегенерация желтого пятна и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами или токсинами, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, и применение указанных соединений, их солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольные жировые заболевания печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, например, генетической и ятрогенной липодистрофии, рака, заболеваний глаз, поддерживаемых эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, таких как дегенерация желтого пятна и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами или токсинами, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.

Соединения согласно данному изобретению представляют собой ингибиторы FABP 4 и 5. Более конкретные соединения формулы (I) согласно данному изобретению представляют собой селективные ингибиторы FABP 4 по сравнению с FABP 5 и 3 и/или 1.

Термин "алкенил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу длиной от 2 до 7 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. В конкретных воплощениях алкенил содержит от 2 до 4 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил и изобутенил.

Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкил-группу. Примеры алкокси-группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные алкокси-группы включают метокси, этокси и изопропокси. Более конкретная алкокси-группа представляет собой метокси.

Термин "алкоксиалкокси" обозначает алкокси-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен другой алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкокси-группы включают метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси.

Термин "алкоксиалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен алкоксиалкокси-группой. Примеры алкоксиалкоксиалкил-группы включают метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.

Термин "алкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен алкокси-группой. Примеры алкоксиалкил-групп включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретная алкоксиалкил-группа включает метоксиметил и метоксиэтил. Более конкретная алкоксиалкил-группа представляет собой метоксиэтил.

Термин "алкил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретный алкил представляет собой метил.

Термин "алкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкил-группу. Примеры алкилкарбонил-групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбонил-группы включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил.

Термин "алкинил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 2 до 7 атомов углерода, содержащую одну, две или три тройных связи. В конкретных воплощениях алкинил имеет от 2 до 4 атомов углерода, содержащих одну или две тройные связи. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил, н-бутинил и изо-бутинил.

Термин "амино" обозначает группу -NH₂.

Термин "аминоалкил" обозначает алкил-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы был заменен на аминогруппу. Примеры аминоалкила включают аминометил, аминоэтил, амино-1-метил-этил, аминопропил, аминометилпропил и аминопропил.

Термин "аминокарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-NH₂.

Термин "аминосульфонил" обозначает группу -S(O)₂-NH₂.

Термин "циано" обозначает группу -C≡N.

Термин "циклоалкенил" обозначает одновалентную ненасыщенную неароматическую моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Конкретные циклоалкенил-группы являются моноциклическими. Примеры циклоалкенил-групп включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин "циклоалкенилалкил" обозначает алкил-группу, а которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкенил-группой. Примеры циклоалкенилалкила включают циклобутенилметил, циклопентенилметил и циклогексенилметил.

Термин "циклоалкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой циклоалкил-группу. Примеры циклоалкокси-группы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

Термин "циклоалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен на циклоалкокси-группу. Примеры циклоалкоксиалкил-групп включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогепиилоксиметил, циклогепиилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.

Термин "циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу длиной от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. "Бициклическая" обозначает состоящую из двух насыщенных или частично насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Конкретные циклоалкил-группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогаптанил, бицикло[2,2,2]гептанил, бицикло[2,2,2]октанил, замещенный бицикло[2,2,2]гептанил и замещенный бицикло[2,2,2]октанил. Другие конкретные циклоалкил-группы включают циклопропил, циклобутил и циклопентил.

Термин "циклоалкилалкокси" обозначает алкокси-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы заменен циклоалкил-группой. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.

Термин "циклоалкилалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкилалкокси-группой. Примеры циклоалкилалкоксиалкила включают циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.

Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкил-группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил.

Термин "циклоалкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклоалкил-группу. Примеры циклоалкилкарбонил-групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.

Термин "галогеналкокси" обозначает алкокси-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы заменен одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "пергалогеналкокси" обозначает алкокси-группу, где все атомы водорода алкокси-группы заменены одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретные галогеналкокси-группы представляют собой трифторметокси, трифторэтокси и трифторметилэтокси.

Термин "галогеналкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен галогеналкокси-группой. Примеры галогеналкоксиалкила включают фторметоксиметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторэтоксиметил, дифторэтоксиметил, трифторэтоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиэтил, фторэтоксиэтил, дифторэтоксиэтил, трифторэтоксиэтил, фторметоксипропил, дифторметоксипропил, трифторметоксипропил, фторэтоксипропил, дифторэтоксипропил и трифторэтоксипропил. Конкретный галогеналкоксиалкил представляет собой 2,2-дифторэтоксиэтил.

Термин "галогеналкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкил-группу, где все атомы водорода алкил-группы заменены одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил и трифторметилэтил. Конкретная галогеналкил-группа представляет собой трифторметил.

Термин "галоген" и "гало" используются в данном документе взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретные галогены представляют собой хлор и фтор.

Термин "гидрокси" обозначает группу -ОН.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен гидрокси-группой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, дигидроксипропил и гидроксиметилпропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин "гидроксигалогеналкил" обозначает галогеналкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкил-группы заменен гидрокси-группой. Иллюстративные гидроксигалогеналкил-группы включают гидрокситрифторэтил и гидрокситрифторпропил. Конкретные гидроксигалогеналкил-группы включают гидрокситрифторэтил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли сформированы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваясь ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваясь ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как смолы изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиимина и т.п. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются солями соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также являются солями натрия и калия.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть модифицированы по функциональным группам с образованием производных, которые способны к обратному превращению в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметилэфиры, метилтиометилэфиры и пивалоилоксиметилэфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин "защитная группа" (protecting group, PG) обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении, так что может быть проведена химическая реакция селективно на другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении, которое обычно связано с ним в химической реакции синтеза. Защитные группы могут быть удалены с соответствующего участка. Примерами защитных групп являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидроксил-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Другими конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Вое) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вое).

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно конвенции Канна - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".

Также воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности, соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно, соединения формулы (I), описанные в данном документе.

Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил.

Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или циклопентил.

Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R³ представляет собой Н или алкил.

Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R³ представляет собой Н.

Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R⁴ представляет собой Н.

Еще одним воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где W представляет собой связь.

Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой фенил, замещенный R⁸, R⁹ и R¹⁰.

Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой фенил, трифторметилфенил, хлорфенил, дихлорфенил или хлорфторфенил.

Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой хлорфенил или хлорфторфенил.

Другим конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где В представляет собой фенил, замещенный R¹¹, R¹² и R¹³.

Данное изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), описанным в данном документе, где В представляет собой фенил или фторфенил.

Другим конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, галогеналкила и галогена.

Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н и галогена.

Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н и галогена.

Конкретные примеры соединений формулы (I), описанные в данном документе, выбраны из

1-(3-(бифенил-2-ил)-1-метилуреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(5-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4,6-дихлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4,6-дихлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-(трифторметил)бифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-(трифторметил)бифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(5-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(5-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;

1-(3-(5-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Другие конкретные примеры соединений формулы (I), описанные в данном документе, выбраны из

1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей.

Способы получения соединений формулы (I), описанных в данном документе, являются объектом данного изобретения.

Получение соединений формулы (I) согласно данному изобретению может быть проведено различными последовательными или конвергентными путями синтеза. Пути синтеза согласно изобретению показаны в последующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. В случае смеси энантиомеров или диастереоизомеров эти энантиомеры или диастереоизомеры, полученные в ходе реакции, могут быть разделены с помощью способов, описанных в данном документе или известных специалистам в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. В случае если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержит одну или более чем одну функциональную группу, которая нестабильна или реактивна в реакционных условиях одного или более этапов реакции, перед критическим этапом могут быть введены соответствующие защитные группы с помощью способов, хорошо известных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более позднем этапе синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Заместители и индексы, используемые в последующем описании процессов, имеют значения, указанные в данном документе.

Соединения формулы (I), в которой R⁴ представляет собой Н, могут быть получены, как показано на схеме 1.

Схема 1

Аминосоединение (II) может быть преобразовано в изоцианат (III) способами, хорошо известными в данной области, например, обработкой фосгеном или синтетическим эквивалентом фосгена, таким как трифосген, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан или тетраги дрофу ран. Изоцианат (III) можно подвергнуть воздействию аминокислоты (IV) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, получая мочевину (I), где R⁴ представляет собой Н.

Альтернативный синтез для соединений формулы (I), в которой R4 представляет собой Н, показан на схеме 2.

Схема 2

Аминосоединение (II) может быть преобразовано в арилкарбамат (VI), например, фенилкарбамат, способами, хорошо известными в данной области, например, обработкой арилхлорформиатом (V), таким как фенилхлорформиат, возможно, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Арилкарбамат (VI) можно подвергнуть взаимодействию аминокислоты (IV) в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран, толуол или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением мочевины (I), где R⁴ представляет собой Н.

Соединения (I), в которых R⁴ представляет собой Н, a W представляет собой связь, могут быть альтернативно получены, как описано на схеме 3:

Схема 3

Амин (VII), содержащий уходящую группу, такую как Br, Cl, I, -OSO₂CF₃, может быть преобразован в арилкарбамат (VIII) с последующим взаимодействием с аминокислотой (IV) с получением мочевины (IX) с помощью способов, проиллюстрированных на схеме 2. Альтернативно, мочевина (IX) может быть получены из амина (VII) путем преобразования в изоцианат (X) с последующей реакцией с аминокислотой (IV) с помощью способов, описанных на схеме 1.

Мочевины (IX) могут быть преобразованы в соединение (I), в котором W представляет собой связь, a R⁴ представляет собой Н, путем катализируемой палладием реакции сочетания с подходящими производными металлов, такими как бороновая кислоты, производные бороновой кислоты или производные триалкиламинов, в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II), комплекс с дихлорметаном.

Соединения (I), в которых R⁴ представляет собой алкил или циклоалкил, могут быть получены, как показано на схеме 4:

Схема 4

Карбоновая кислота (I), где R⁴ представляет собой Н, может быть защищена путем формирования сложного эфира, например, метилового, этилового или трет-бутилового эфира, с использованием способов, хорошо известных в данной области. Полученный сложный эфир (XII) может быть подвергнут взаимодействию с алкилирующим агентом, таким как алкил- или циклоалкил-галогенид или трифлат, в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Алкилированный продукт (XIII) может быть очищен с помощью хроматографических способов, известных специалистам в данной области. Соединение (I), в котором R⁴ представляет собой алкил или циклоалкил, может быть получено из соединения (XIII) путем расщепления эфира с использованием способов, описанных в литературе и известных специалистам в данной области.

Также воплощением данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), определенного выше, включающий реакцию соединения формулы (VI) в присутствии соединения формулы (IV);

где R¹, R², R³, А, В и W являются такими, как определено в п. 1, и где R⁴ представляет собой Н, a R^a представляет собой Н, NO₂ или F.

Также объектом данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Аналогично, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

В соответствии с данным изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.

Конкретными заболеваниями печени являются заболевания печени с воспалением, стеатозом и/или фиброзом, такие как неалкогольные жировые заболевания печени, более конкретно, неалкогольный стеатогепатит.

Конкретной липодистрофией является генетическая и ятрогенная липодистрофия.

Конкретными заболеваниями глаз являются заболевания глаз, поддерживаемые эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, в частности, дегенерация желтого пятна и ретинопатия.

Конкретными заболеваниями легких являются астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких.

Конкретными хроническими заболеваниями почек являются васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарствами или токсинами.

Данное изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.

Данное изобретение относится, в частности, к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, атеросклероза, рака, хронической почечной недостаточности и неалкогольного стеатогепатита.

Данное изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.

Конкретным воплощением данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для лечен