Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (fabp) 4 и/или 5

Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (fabp) 4 и/или 5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики у млекопитающих, и в частности, к ингибиторам белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5, более конкретно двойным ингибиторам FABP 4/5 для лечения или профилактики, например, диабета 2 типа, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой алкил, галоалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, галоалкил, галоалкокси, галоалкоксиалкил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, циклоалкоксиалкил, замещенный циклоалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероциклоалкокси, замещенный гетероциклоалкокси, гетероциклоалкилалкокси, замещенный гетероциклоалкилалкокси, гетероарил, замещенный гетероарил, амино, замещенный амино, аминокарбонил или замещенный аминокарбонил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкокси, замещенный циклоалкоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкокси, замещенный гетероциклоалкилалкокси и замещенный гетероарил замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкоксикарбонила, алкокси и алкоксиалкила и где замещенный амино и замещенный аминокарбонил замещены по атому азота одним-двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, цикпоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R² представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-он-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-он-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-тион-3-ил, [1,2,3,5]оксатиадиазол-2-оксид-4-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-он-3-ил, изоксазол-3-ол-5-ил, 5-алкилизоксазол-3-ол-4-ил, 5-циклоалкилизоксазол-3-ол-4-ил, фуразан-3-ол-4-ил, 5-алкилсульфониламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-циклоалкилсульфониламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-алкилсульфониламино-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-циклоалкилсульфониламино-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-алкилизотиазол-3-ол-4-ил, 5-цикпоалкилизотиазол-3-ол-4-ил, [1,2,5]тиадиазол-3-ол-4-ил, 1,4-дигидро-тетразол-5-он-1-ил, тетразол-5-илкарбамоил, тетразол-5-карбонил, [1,2,4]оксадиазолидин-3,5-дион-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-он-3-ил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-сульфанил, [1,2,4]триазол-3-сульфанил, [1,2,4]триазол-3-сульфинил, [1,2,4]триазол-3-сульфонил, 4-алкил-пиразол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-пиразол-1-ол-5-ил, 4-алкил-[1,2,3]триазол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-[1,2,3]триазол-1-ол-5-ил, 5-алкил-имидазол-1-ол-2-ил, 5-циклоалкил-имидазол-1-ол-2-ил, 4-алкил-имидазол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-имидазол-1-ол-5-ил, 4-алкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4,4-диалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4-циклоалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4,4-дициклоалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, тиазолидин-2,4-дион-5-ил, оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 3-[1-гидрокси-мет-(Е)-илиден]-пирролидин-2,4-дион-1-ил, 3-[1-гидрокси-мет-(Z)-илиден]-пирролидин-2,4-дион-1-ил, 5-метил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5,5-диалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5-циклоалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5,5-дициклоалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 3-гидроксициклобут-3-ен-1,2-дион-4-ил или 3-гидроксициклобут-3-ен-1,2-дион-4-амино;

R³ представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, гетероарил или замещенный гетероарил, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, алкила, циклоалкила, галоалкила, галоалкокси, алкилциклоалкила, цикпоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкокси, алкоксиалкила, алкилсульфонила, амино и амино, замещенного по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, цикпоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

А¹ представляет собой связь или CR¹²R¹³;

А² представляет собой -CR¹⁴R¹⁵-, -NR¹⁶-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

А³ представляет собой -CR¹⁷R¹⁸-, -C(O)NR¹⁹-, -NR¹⁹-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из H, галогена, алкила, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкокси и галоалкила.

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила и галоалкила.

R¹⁶ и R¹⁹ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, галоалкила и алкилкарбонила.

n, m и р независимо выбраны из 0 и 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

FABP4 (аР2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. FABP являются белками 14-15 кДа, которые действуют как шапероны для жирных кислот в водной среде в цитозоле и облегчают их перемещение между клеточными компартментами. Пока, по крайней мере девять членов этого семейства были идентифицированы с тканеспецифическими паттернами экспрессии. FABP4 в основном экспрессируется в жировой ткани и в макрофагах, но также и в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в большом диапазоне тканей и органов. FABP ответственны за перемещение жирных кислот в различные клеточные компартменты и, таким образом, участвуют в основных клеточных функциях, таких как хранение липидов в адипоцитах, окисления жирных кислот в митохондриях, ER сигнализация, экспрессии генов, зависимой от жирных кислот, регуляции активности цитозольных ферментов, модуляция воспалительного ответа и синтез лейкотриена. Плазменный FABP4 секретируется жировой тканью у мышей и секреция является разрегулированной при ожирении, и блокировка плазменного FABP4 в естественных условиях антителами повышает чувствительность к инсулину.

Некоторые генетические доказательства у человека подтверждают роль FABP4 и FABP5 в метаболических заболеваниях. Мутация в FABP4 промотере (SNP Т-87С), приводящая к снижению экспрессии генов на 50%, связана с сокращением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (T2D) и к снижению триглицеридов плазмы (TGS). Две мутации в гене FABP5, одна в 5'UTR (rs454550), одна в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с увеличением (коэффициент риска 4,24) и снижением риска (коэффициент риска 0,48) для СД-2. Кроме того, было показано, что уровни белка FABP4 и мРНК в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью по причине сердечно-сосудистой патологии. Наконец, большое количество публикаций сообщают о связи между уровнями FABP4 и FABP5 в плазме и тяжестью заболеваний обмена веществ. Повышенные уровни FABP4 в плазме ассоциированы с атерогенной дислипидемией, сниженной эндотелиальной функцией, увеличением толщины интимы-медии (IM), метаболическим синдромом, ожирением и резистентностью к инсулину (ИР). Повышенные уровни FABP5 в плазме ассоциированы с метаболическим синдромом.

Генетические и фармакологические исследования на мышах в основном подтверждают доказательства у человека. Было показано, что с потерей функции в FABP4 и FABP5 улучшается чувствительность к инсулину, снижается глюкоза и присутствует защита от атеросклероза. Мыши с нокаутом FABP4 на диете с высоким содержанием жиров показали улучшение метаболизма, которое регулировалось компенсаторным увеличением FABP5 в жировой ткани. Мыши с делецией гена FABP5 на диете с высоким содержанием жиров (HF) показали снижение веса тела и улучшенную толерантность к глюкозе и инсулину. Мыши с двойным нокаутом FABP4/FABP5 сильно защищены от гипергликемии, резистентности к инсулину и стеатоза печени. Кроме того, на фоне недостаточного АроЕ, удаление FABP4 и FABP5 обладало сильным защитным эффектом против развития атеросклероза и увеличивало продолжительность жизни. Специфичный FABP4 ингибитор (BMS309403), показали в клэмп-тесте на мышах ob/ob уменьшение продукции глюкозы в печени, увеличение поглощения глюкозы в мышцах и жировой ткани и снижение жировой дистрофии печени, но без изменений массы тела и потребления энергии. Кроме того, оно показало снижение формирования атеросклеротических бляшек у мышей АроЕ KO. Двойной ингибитор FABP4/5, соединение 3, описанное в J. Lipid Res. 2011, 52, 646, показало у мышей на диете HF снижение триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, но никаких улучшений в толерантности к инсулину и глюкозе.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ изготовления указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболевания печени с участием воспаления, стеатоза и/или фиброза, таких как неалкогольная жировая дистрофия печени, в частности неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная и ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний на фоне эндотелиальной пролиферации и ангиогенеза, таких как макулярная дистрофия и ретинопатия, заболевания легких, такого как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и лекарственно или токсин-индуцированный хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников и применение указанных соединений, солей или эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета 2 из типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболевания печени с участием воспаление, стеатоза и/или фиброза, такого как неалкогольная жировая дистрофия печени, в частности неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная и ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний на фоне эндотелиальной пролиферации и ангиогенеза, таких как макулярная дистрофия и ретинопатия, заболевания легких, такого как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и лекарственно или токсин-индуцированный хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами FABP 4 и/или 5, более конкретно двойными ингибиторами FABP 4 и 5. Некоторые конкретные соединения формулы (I) настоящего изобретения являются также селективными ингибиторами FABP 4 и/или 5 по сравнению с FABP 3 и/или 1.

Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкокси группа включают метокси, этокси и изопропокси. Более конкретно, алкокси группа представляет собой метокси.

Термин "алкоксиалкокси" обозначает алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкокси группы был заменен другой алкоксигруппой. Пример алкоксиалкокси группы включает метоксиметокси.

Термин "алкоксиалкил" обозначает алкильную группу где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на алкоксигруппу. Примеры алкоксиалкил групп включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, метоксидиметилэтил, метоксиметилпентанил, метоксиметилпропанил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретные алкоксиалкил группы включают метоксиметил и 2-метокси-1,1-диметилэтил.

Термин "алкоксикарбонил" обозначает группу формулы С(O)-R', где R' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают группы формулы С(O)-R', где R' обозначает метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксикарбонильная группа представляет собой группу формулы С(O)-R', где R' представляет собой трет-бутокси.

Термин "алкоксикарбонилалкил" обозначает алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на алкоксикарбонильную группу. Конкретные алкоксикарбонилалкил включает 2-трет-бутокси-1,1-диметил-2-оксо-этил.

Термин "алкил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, этилпропил и диметилпропил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, этилпропил и диметилпропил. Дополнительные конкретные алкильные группы включают метил и этилпропил.

Термин "алкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбонильных групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретной алкилкарбонильной группой является группа формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил.

Термин "алкилциклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода циклоалкильной группы заменен на алкильную группу. Примеры алкилциклоалкила включают метил-циклопропил, диметил-циклопропил, метил-циклобутил, диметил-циклобутил, метил-циклопентил, диметил-циклопентил, метил-циклогексил и диметил-циклогексил. Конкретные алкилциклоалкильные группы включают метил-циклопропил и диметил-циклопропил.

Термин "алкилциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на алкилциклоалкильную группу. Примеры алкилциклоалкилалкила включают метил-циклопропилметил, диметил-циклопропилметил, метил-циклопропилэтил, диметил-циклопропилэтил, метил-циклобутил метил, диметил-циклобутилметил, метил-циклобутилэтил, диметил-циклобутилэтил, метил-циклопентилметил, диметил-циклопентилметил, метил-циклопентилэтил, диметил-циклопентилэтил, метил-циклогексилметил, диметил-циклогексилметил, метил-циклогексилэтил, диметил-циклогексилэтил, метил-циклогептилметил, диметил-циклогептилметил, метил-циклогептилэтил, диметил-циклогептилэтил, метил-циклооктилметил, диметил-циклооктилметил, метил-циклооктилэтил и диметил-циклооктилэтил.

Термин "алкилсульфонил" обозначает группу формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсльфонильных групп включают группы формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Конкретным примером является группа формулы -S(O)₂-R', где R' представляет собой метил.

Термин "алкилсульфонилалкил" обозначает алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на алкилсульфонильную группу. Конкретный пример алкилсульфонилалкила представляет собой метилсульфонилметил. Термин "алкилсульфониламино" обозначает группу форммулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфониламино включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, и трет-бутилсульфониламино.

Термин "амино" обозначает -NH₂ группу.

Термин "аминокарбонил" обозначает группу формулы -C(O)NH₂.

Термин "арил" обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов. Примеры арильной группы включают фенил и нафтил. Конкретной арильной группой является фенил.

Термин "карбонил" обозначает -С(О)- группу.

Термин "циклоалкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкокси группы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Конкретной циклоалкокси группой является циклопентилокси.

Термин "циклоалкоксиалкил" обозначает алкильную группу где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на циклоалкокси группу. Примеры циклоалкоксиалкил группы включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-10 кольцевых атомов углерода, в частности моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает состоящая из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Конкретными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептинил. Дополнительными конкретными циклоалкильными группами являются циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "циклоалкилалкокси" обозначает алкокси группу где по меньшей мере один атом водорода алкокси группы заменен на циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.

Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкильную группу где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил.

Термин "циклоалкилсульфониламино" обозначает группу формулы -NH-S(O)₂-R', где R' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфониламино включают циклопропилсульфониламино, циклобутанилсульфониламино, циклопентилсульфониламино или циклогексилсульфониламино.

Термин "галоалкокси" обозначает алкокси группу, где по меньшей мере один атом водорода алкокси группы заменен на одинаковые или разные атомы галогена. Термин "пергалоалкокси" обозначает алкокси группу, где все атомы водорода алкокси группы заменены на одинаковые или различные атомы галогенов. Примеры галоалкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретными галоалкокси группами являются трифторметокси, трифторэтокси и трифторметилэтокси.

Термин "галоалкоксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на галоалкокси группу. Примеры галоалкоксиалкилов включают фторметоксиметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторэтоксиметил, дифторэтоксиметил, трифторэтоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиэтил, фторэтоксиэтил, дифторэтоксиэтил, трифторэтоксиэтил, фторметоксипропил, дифторметоксипропил, трифторметоксипропил, фторэтоксипропил, дифторэтоксипропил и трифторэтоксипропил. Конкретная галоалкоксиалкил группа представляет собой 2,2-дифторэтоксиэтил.

Термин "галоалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на одинаковые или различные атомы галогена. Термин "пергалоалкил" обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы заменены на одинаковые или различные атомы галогена. Примеры галоалкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретной галоалкильной группой является трифторметил и трифторэтил.

Термин "галоген" и "гало" используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретным галогенами являются хлор и фтор. Более конкретным галогеном является фтор.

Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из 5-12 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродом. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Конкретные гетероарильные группы включают фуранил, тиенил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил и изоксазолил.

В случае R¹, конкретным гетероарилом является фуранил.

В случае R³, конкретными гетероарилами являются тиенил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил и изоксазолил. Также, конкретными гетероарилами являются оксазолил, индолил, пиридинонил и индазолил,

Термин "гетероциклоалкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой гетероциклоалкильную группу. Конкретными R' являются тетрагидрофуранил и тетрагидро-2Н-пиранил. Дополнительным конкретным R' является тетрагидрофуранил.

Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4-9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Частными примерами гетероциклоалкильных групп являются азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и тетрагидропиранил. Дополнительными частными примерами гетероциклоалкильной группы являются тетрагидрофуранил и пиперидинил.

Термин "гетероциклоалкилалкокси" обозначает алкокси группу где по меньшей мере один из атомов водорода алкокси группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретным примером гетероциклоалкилалкокси является тетрагидрофуранилметил.

Термин "гидрокси" обозначает группу -ОН.

Термин "гидроксиалкокси" обозначает алкокси группу где по меньшей мере один из атомов водорода алкокси группы заменен на гидрокси группу. Примеры гидроксиалкокси включают гидроксиэтокси, гидроксипропокси,

гидроксиметилпропокси и дигидроксипропокси. Конкретным примером гидроксиалкокси группы является гидроксиэтокси.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на гидрокси группу. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин "карбокси" обозначает -СООН группу.

Термин "карбоксиалкил" обозначает алкильную группу где один атом водорода алкильной группы заменен на карбокси группу. Конкретная карбоксиалкильная группа представляет собой 1-карбокси-1-метил-этил.

Термин "оксо" обозначает группу =O.

Термин "сульфонил" обозначает группу -S(O)₂-.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются также соли натрия и калия.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.

Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретнымой защитной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и/или стереоосей и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности, соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно, соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.

Воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

где

R¹ представляет собой алкил, галоалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, галоалкокси, галоалкоксиалкил, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, циклоалкоксиалкил, замещенный циклоалкоксиалкил, гидроксиалкил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, амино, замещенный амино, аминокарбонил или замещенный аминокарбонил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкокси, замещенный циклоалкоксиалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкокси и алкоксиалкила и где замещенный амино и замещенный аминокарбонил замещены по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R² представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-он-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-он-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-тион-3-ил, [1,2,3,5]оксатиадиазол-2-оксид-4-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-он-3-ил, изоксазол-3-ол-5-ил, 5-алкилизоксазол-3-ол-4-ил, 5-циклоалкилизоксазол-3-ол-4-ил, фуразан-3-ол-4-ил, 5-алкилсульфониламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-циклоалкилсульфониламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 5-алкилсульфониламино-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-циклоалкилсульфониламино-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-алкилизотиазол-3-ол-4-ил, 5-циклоалкилизотиазол-3-ол-4-ил, [1,2,5]тиадиазол-3-ол-4-ил, 1,4-дигидро-тетразол-5-он-1-ил, тетразол-5-илкарбамоил, тетразол-5-карбонил, [1,2,4]оксадиазолидин-3,5-дион-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-он-3-ил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-сульфанил, [1,2,4]триазол-3-сульфанил, [1,2,4]триазол-3-сульфинил, [1,2,4]триазол-3-сульфонил, 4-алкил-пиразол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-пиразол-1-ол-5-ил, 4-алкил-[1,2,3]триазол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-[1,2,3]триазол-1-ол-5-ил, 5-алкил-имидазол-1-ол-2-ил, 5-циклоалкил-имидазол-1-ол-2-ил, 4-алкил-имидазол-1-ол-5-ил, 4-циклоалкил-имидазол-1-ол-5-ил, 4-алкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4,4-диалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4-циклоалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, 4,4-дициклоалкил-1,1-диоксо-1λ⁶-[1,2,5]тиадиазолидин-3-он-5-ил, тиазолидин-2,4-дион-5-ил, оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 3-[1-гидрокси-мет-(Е)-илиден]-пирролидин-2,4-дион-1-ил, 3-[1-гидрокси-мет-(Z)-илиден]-пирролидин-2,4-дион-1-ил, 5-метил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5,5-диалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5-циклоалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 5,5-дициклоалкил-4-гидроксифуран-2-он-3-ил, 3-гидроксициклобут-3-ен-1,2-дион-4-ил или 3-гидроксициклобут-3-ен-1,2-дион-4-амино;

R³ представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, гетероарил или замещенный гетероарил, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, цикпоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, алкокси, алкоксиалкила, амино и амино, замещенного по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, галоалкила, алкилциклоалкила, цикпоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

А¹ представляет собой связь или CR¹²R¹³;

А² представляет собой -CR¹⁴R¹⁵-, -NR¹⁶-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

А³ представляет собой -CR¹⁷R¹⁸-, -C(O)NR¹⁹-, -NR¹⁹-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из H, галогена, алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкилалкокси, галоалкокси и галоалкила.

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила и галоалкила.

R¹⁶ и R¹⁹ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, галоалкила и алкилкарбонила.

n, m и р независимо выбраны из 0 и 1;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также, дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, галоалкил, галоалкокси, замещенный арил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероциклоалкокси, замещенный гетероциклоалкилалкокси, гетероарил, замещенный гетероарил, амино или замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкокси и замещенный гетероарил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галоалкила, гидроксиалкила, алкилсульфонилалкила, алкоксикарбонила и алкоксиалкила, и где замещенный амино замещен по атому азота двумя алкилами.

Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкоксиалкил, замещенный арил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероарил, амино или замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный арил и замещенный гетероциклоалкил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галоалкила и алкоксиалкила, и где замещенный амино замещен по атому азота двумя алкилами.

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкокси или замещенный амино, где замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклоалкил замещены одним алкилом или алкоксиалкилом, и где замещенный амино замещен по атому азота двумя алкилами.

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил или замещенный амино, где замещенный циклоалкил замещен одним алкоксиалкилом, и где замещенный амино замещен по атому азота двумя заместителями, независимо выбранными из алкила.

Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой циклопентил, замещенный циклопентил, тетрагидрофуранил, замещенный тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранилокси, пиперидинил или замещенный амино, где замещенный циклопентил и замещенный тетрагидрофуранил замещены одним алкилом или алкоксиалкилом, и где замещенный амино замещен по атому азота двумя алкилами.

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения согласно формуле (I), как здесь описано, где R¹ представляет собой циклопентил, замещенный циклопентил, т