Производные (аза-)изохинолинона

Производные (аза-)изохинолинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Задачей изобретения является выявление новых соединений, которые имеют ценные свойства, в особенности тех, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к бициклическим производным пиразинона, которые ингибируют активность танкираз (TANK) и поли(АДФ-рибозо)полимеразы PARP-1. Поэтому соединения в соответствии с данным изобретением являются пригодными для лечения таких заболеваний, как злокачественное новообразование, множественный склероз, сердечнососудистые заболевания, поражение центральной нервной системы и разные формы воспаления. Также настоящее изобретение обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения, и способы лечения заболеваний, включающие фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения.

Ядерный фермент поли(АДФ-рибозо)полимераза-1 (PARP-1) представляет собой член семейства ферментов PARP. Это увеличивающееся семейство ферментов состоит из таких PARP, как, например, PARP-1, PARP-2, PARP-3 и Vault-PARP, и танкираз (TANK), таких как, например, TANK-1 и TANK-2. PARP также обозначают как поли(аденозин 5'-дифосфорибоза)полимераза или PARS (поли(АДФ-рибозо)синтетаза).

Есть предположение, что TANK-1 необходимы для полимеризации поли(АДФ-рибозы), связанной с митотическим веретеном. Активность поли(АДФ-рибозил)ирования TANK-1 должна быть ключевой в правильном образовании и поддержании биполярности веретена. Кроме того, полагают, что PARP-активность TANK-1 является необходимой для нормального теломерного деления перед анафазой. Интерференция с PARP-активностью танкиразы приводит к аберрантному митозу, что вызывает временную остановку клеточного цикла, вероятно из-за активации контрольной точки веретена, с последующей гибелью клеток. Поэтому предполагается, что ингибирование танкираз будет производить цитотоксический эффект на пролиферирующие опухолевые клетки (WO 2008/107478).

Ингибиторы PARP описаны в М. Rouleau et al. in Nature Reviews, Volume 10, 293-301 в клинических исследованиях злокачественных новообразований (Таблица 2, стр. 298).

Согласно обзору Horvath и Szabo (Drug News Perspect 20 (3), April 2007, 171-181), самые последние исследования показывают, что ингибиторы PARP повышают смертность раковых клеток в основном вследствие того, что ингибиторы препятствуют репарации ДНК на различных уровнях. Недавние исследования также показывают, что ингибиторы PARP подавляют развитие кровеносных сосудов либо за счет ингибирования экспрессии фактора роста, либо за счет подавления индуцированных фактором роста пролиферативных клеточных ответов. Указанные наблюдения также могут быть причастны к способам противоракового воздействия, которое ингибиторы PARP оказывают в условиях in vivo.

Кроме того, исследование, проведенное Tentori et al. (Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133), показывает, что ингибиторы PARP аннулируют миграцию, вызванную действием VEGF или плацентарного фактора роста, и препятствуют образованию трубочкоподобных сетей в клеточных системах, а также уменьшают развитие кровеносных сосудов в условиях in vivo. Указанное исследование также показывает, что индуцированное фактором роста развитие кровеносных сосудов отсутствует у лишенных PARP-1 мышах-нокаутах. Результаты данного исследования подтверждают необходимость нацеливаться на PARP для оказания действия, направленного против развития кровеносных сосудов, и придают новый терапевтический смысл использованию ингибиторов PARP при лечении злокачественного новообразования.

Дефекты в консервативных сигнальных путях хорошо известны тем, что играют главную роль в происхождении и поведении по сути всех злокачественных новообразований (E.A. Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368). Сигнальный путь Wnt является целевым для противораковой терапии. Ключевой особенностью пути Wnt является регулируемый протеолиз (деградация) β-катенина с помощью комплекса, разрушающего β-катенин. Белки, такие как WTX, APC или Axin, задействованы в процессе разложения. Правильное разложение β-катенина является важным для избегания несоответствующей активации пути Wnt, которая наблюдается при многих злокачественных новообразованиях. Танкиразы ингибируют активность Axin и, следовательно, ингибируют разложение β-катенина. В результате этого, ингибиторы танкиразы повышают разложение β-катенина. В недавнем издании журнала Nature были предложены не только важные новые сведения относительно белков, регулирующих передачу сигналов Wnt, но также дополнительно подтверждается подход антагонизации уровней β-катенина и локализации с помощью небольших молекул (Huang и др., 2009; Nature, том 461, 614-620). Соединение XAV939 ингибирует рост DLD-1-раковых клеток. Они обнаружили, что XAV9393 блокирует Wnt-стимулированное накопление β-катенина путем повышения уровней белков AXIN1 и AXIN2. В последующей работе авторами было показано, что XAV939 регулирует уровни AXIN посредством ингибирования танкираз 1 и 2 (TNKS1 и TNKS2), которые обе являются членами семейства белков поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) (S.J. Hsiao и др., Biochimie 90, 2008, 83-92).

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами, будучи хорошо переносимыми.

Настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы I, которые ингибируют Танкиразу 1 и 2, к композициям, которые включают эти соединения, и к способам их применения для лечения TANK-индуцированных заболеваний и осложнений.

Кроме того, соединения формулы I можно применять для выделения и исследования активности или экспрессии TANK. Более того, они являются особенно пригодными для использования в способах диагностики заболеваний, касающихся нерегулируемой или нарушенной активности TANK.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. Обычно культуру клеток комбинируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам, таким как анти-IgM, индуцировать клеточную реакцию, такую как экспрессия маркера на поверхности клеток, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из крови или из образца биопсии. Количество маркера, экспрессированного на поверхности клеток, оценивают с помощью проточной цитометрии с использованием специфических антител, распознающих маркер.

Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение обычно продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока по существу в организме не будут определяться нежелательные клетки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Другие производные (аза-)изохинолинона описаны как промежуточные соединения в EP 1020445. Другие производные изохинолинона описаны как ингибиторы PARP в WO 2010/133647.

Другие производные изохинолинона описаны в:

Won-Jea Cho et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 41-46;

Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (1997), 20, 138-143;

Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (2001), 24, 276-280.

Производное хиназолинона описано в качестве ингибитора танкиразы в Е. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30 (3), 283.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которых

R¹ означает F, Cl, CH₃, OCH₃, CF₃, CHF₂ или CH₂F,

R² означает H или неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 C-атомов,

X означает C или N, при условии, что только один X означает N,

Y означает A, Cyc, [C(R²)₂]_qOA, [C(R²)₂]_qN(R²)₂, [C(R²)₂]_pHet¹, [C(R²)₂]_pCOOR², [C(R²)₂]_pCON(R²)₂ или [C(R²)₂]_pSO₂N(R²)₂,

Ar означает фенил, который является незамещенным, или моно- или дизамещен Hal, A, [C(R²)₂]_pOR, [C(R²)₂]_pN(R²)₂, [C(R²)₂]_pHet², NO₂, CN, [C(R²)₂]_pCOOR, [C(R²)₂]_pN(R²)₂, N(R²)₂COA, NR²SO₂A, [C(R²)₂]_pSO₂N(R²)₂, S(O)_nA, COHet², O[C(R²)₂]_mN(R²)₂, O[C(R²)₂]_pHet², NHCOOA, NHCON(R²)₂ или COA,

Het¹ означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, A, [C(R²)₂]_pOR², [C(R²)₂]_pN(R²)₂, [C(R²)₂]_pHet², [C(R²)₂]_pOHet² [C(R²)₂]_pAr, NO₂, CN, [C(R²)₂]_pCOOR², [C(R²)₂]_pCON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, [C(R²)₂]_pSO₂N(R²)₂, S(O)_nA, COHet², O[C(R²)₂]_mN(R²)₂, O[C(R²)₂]_pAr, O[C(R²)₂]_pHet², NHCOOA, NHCON(R²)₂, CHO, COA, =S, =NR и/или =O,

Het² означает дигидропирролил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, тетрагидропиранил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, CN, OR², COOR², CON(R²)₂, S(O)_nA, S(O)_nAr, COA, A и/или =O,

A означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-10 C-атомов, где два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенных рядом CH- и/или CH₂-группы могут быть заменены на N-, O- и/или S-атомы и где 1-7 H-атомы могут быть заменены на F или Cl,

Cyc означает циклоалкил, который содержит 3-7 C-атомов, который является незамещенным или монозамещен OH, Hal или A,

Hal означает F, Cl, Br или I,

n означает 0, 1 или 2,

m означает 1, 2 или 3,

p означает 0, 1, 2, 3 или 4,

q означает 1, 2, 3 или 4,

при условии, что, если R¹ отсутствует или означает метил или метокси, тогда Y не представляет собой метил, трифторметил, пиперидинометил, бутил, 3-метокси-1-пропил или 4-морфолинил,

и к их фармацевтически приемлемым сольватам, солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их таутомерам формулы Ia

.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.

Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Естественно, изобретение также относится к сольватам солей.

Под фармацевтически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.

Употребляемый в данной заявке, если не указано иначе, термин "пролекарство" означает производное соединения формулы I, которое может гидролизировать, окислять, или иным способом регировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) для обеспечения активного соединения, особенно соединения формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются следующими, производные и метаболиты соединения формула I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды, и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В определенных вариантах осуществления изобретения, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно образуются путем эстерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующих на молекуле. Пролекарства обычно можно получить, используя хорошо известные способы, такие как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремиться получить или ожидает, например, исследователь или врач.

Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:

улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.

Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

"Таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в состоянии равновесия друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружающей среды, в которой находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, а также к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что

а) соединение формулы II

В которой R¹, X, Y и n имеют значения, указанные в п. 1,

вводят в реакцию с NH₃,

или

б) радикал Y преващают в другой радикал Y путем

i) превращения атома галогена в сложноэфирную группу,

ii) превращения сложноэфирной группы в спиртовую группу,

iii) превращения посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо,

и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из их солей.

Выше и ниже, радикалы R¹, X, Y и n имеют значения, указанные для формулы I, если определенно не указано иначе.

A означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 C атомов. A предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, также предпочтительно, например, трифторметил.

A особенно предпочтительно означает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Кроме того, A означает предпочтительно CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH или CH₂CH₂OCH₃.

Cyc означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно незамещенный или монозамещенный с помощью OH, Hal или A.

R¹ особенно предпочтительно означает H, F, Cl, CH₃, OCH₃ или CF₃.

R² предпочтительно означает H, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил или гексил, особенно предпочтительно H или метил.

Ar означает предпочтительно о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил, о-, м- или п-[3-(N,N-диэтиламино)пропокси]фенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Ar кроме того, предпочтительно, означает фенил, который монозамещен Hal, A, [C(R²)₂]_pHet² или [C(R²)₂]_pCOOR².

Het¹ предпочтительно означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R²)₂]_pOR².

Het¹ особенно предпочтительно означает пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил или пиразолил, каждый из которых является незамещенным или монозамещен A или [C(R²)₂]_pOR².

Het² особенно предпочтительно означает пирролидинил, пиперидинил или пиразолил, каждый из которых монозамещен A.

Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F или Cl.

Для всего изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, где по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia-Id, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых

в Ia Ar означает фенил, который монозамещен Hal, A, [C(R²)₂]_pHet² или [C(R²)₂]_pCOOR²;

в Ib Het¹ означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R²)₂]_pOR²;

в Ic Het² означает пирролидинил, пиперидинил или пиразолил, каждый из которых монозамещен A;

в Id R¹ означает F, Cl, CH₃, OCH₃, CF₃, CHF₂ или CH₂F,

R² означает H или неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 C-атомов,

X означает C или N, при условии, что только один X означает N,

Y означает A, Cyc, [C(R²)₂]_qOA, [C(R²)₂]_qN(R²)₂, [C(R²)₂]_pHet¹, [C(R²)₂]_pCOOR², [C(R²)₂]_pCON(R²)₂ или [C(R²)₂]_pSO₂N(R²)₂,

Het¹ означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R²)₂]_pOR²,

A означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-10 C-атомов, где два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенных рядом CH- и/или CH₂-группы могут быть заменены на N-атомы и где 1-7 H-атомов могут быть заменены на F или Cl,

Cyc означает циклоалкил, который содержит 3-7 C-атомов, который является незамещенным или монозамещен OH, Hal или A,

n означает 0, 1 или 2,

p означает 0, 1, 2, 3 или 4,

q означает 1, 2, 3 или 4,

при условии, что, если R¹ отсутствует или означает метил или метокси, тогда Y не представляет собой метил, трифторметил, пиперидинометил, бутил, 3-метокси-1-пропил или 4-морфолинил,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, известные per se, которые не упомянуты здесь более подробно.

Исходные соединения формулы II являются, как правило, известными. Однако, если же они являются новыми, их можно получить способами, известными per se.

Соединения формулы I можно, предпочтительно, получить путем введения соединения формулы II с NH₃.

В зависимости от используемых условий, время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в интервале между приблизительно -10° и 140°, обычно между 30° и 130°, особенно предпочтительно между приблизительно 60° и приблизительно 120°. Реакцию проводят в инертном растворителе.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Особенно предпочтительным является ДМФА.

Кроме того, соединения формулы I можно получить путем превращения радикала Y в другой радикал Y путем

i) превращения атома галогена в сложноэфирную группу,

ii) превращения сложноэфирной группы в спиртовую группу,

iii) превращения посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо,

Стадия i):

Превращение атом галогена в сложноэфирную группу предпочтительно осуществляют с помощью моноксидом углерода, предпочтительно в органическом растворителе; предпочтительно в метаноле и толуоле при обычных условиях.

Предпочтительно реакцию проводят под давлением, предпочтительно при 2-4 бар.

Предпочтительно добавляют комплекс палладий- и/или железо, предпочтительными комплексами являются (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен)дихлорпалладий(II) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен.

В зависимости от используемых условий, продолжительность реакции находится в промежутке между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится между приблизительно 40° и 140°, обычно между 60° и 130°, в особенности между приблизительно 90° и приблизительно 110°.

Стадия ii):

Превращение сложноэфирной группы в спиртовую группу, предпочтительно осуществляют в присутствии хлорида церия(III) с помощью алкилмагнияхлорида в ТГФ при обычных условиях или с помощью гидрида лития и алюминия в ТГФ.

Стадия iii):

Превращение галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо, осуществляют при условиях, обычных для реакции Сузуки.

Стадия iv):

Превращение галогенированной алкильной группы в алкильную группу предпочтительно осуществляют с помощью LiAlH₄ в ТГФ или с помощью цинка в уксусной кислоте при обычных условиях

Сложные эфиры могут быть омылены, например, используя уксусную кислоту или используя NaOH или KOH в воде, воде/ТГФ или воде/диоксане, при температуре в интервале от 0 до 100°.

Фармацевтические соли и другие формы

Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей конечной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, эти лат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими, как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, формиат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (C₁-C₄)алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(C₁-C₄)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (C₁₀-C₁₈)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(C₁-C₄)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Свободные основные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным основным формам для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки подразумевает активный компонент, который включает соединение формулы I в форме одной из своей соли, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изотопы

Кроме того, подразумевается, что соединение формулы I включает его меченные изотопом формы. Меченная изотопом форма соединения формулы I является идентичной этому соединению, не смотря на тот факт, что один или несколько атомов соедин