Новые соединения, которые являются ингибиторами erk

Новые соединения, которые являются ингибиторами erk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Процесс, вовлеченный в рост опухоли, прогрессию и метастазирование, опосредуется путям передачи сигнала, которые активированы в злокачественных клетках. Путь ERK играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих за счет ретрансляции внеклеточных сигналов от лиганд-связанных рецепторов тирозинкиназы на клеточной поверхности, например, семейства рецепторов тирозинкиназы erbB, PDGF, FGF и VEGF. Активация пути ERK происходит через каскад реакций фосфорилирования, которые начинаются с активации Ras. Активация Ras приводит к увеличению числа и активации Raf, серин-треонинкиназы. Активированный Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. После активации ERK1/2 фосфорилирует несколько следующих мишеней пути, вовлеченных в множество клеточных событий, включая изменения цитоскелета и активацию транскрипции. Путь ERK/MAPK является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и полагают, что путь ERK/MAPK часто активирован во многих опухолях. Гены Ras, которые находятся дальше ERK1/2 в сигнальном пути, мутированы в некоторых злокачественных опухолях, включая колоректальный рак, меланому, опухоли молочной и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих опухолях человека. Кроме того, мутации BRAF, серин-треонинкиназы семейства Raf, связаны с повышенной активностью киназы. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланоме (60%), при раке щитовидной железы (более чем 40%) и при колоректальном раке. Эти наблюдения указывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противораковой терапии для широкого спектра опухолей человека.

Следовательно, в данной области существенный вклад могли бы внести низкомолекулярные молекулы (то есть, соединения), которые ингибируют активацию ERK (активацию ERK2), при этом низкомолекулярные молекулы могли бы быть эффективными для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак яичника. Этот вклад делает настоящее изобретение.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность ERK2.

Так, настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы ERK (то есть, ингибиторы ERK2), указанные соединения имеют формулу (1):

или к его фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где R¹, R², R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено ниже.

Настоящее изобретение относится:

(1) к соединениям формулы (1);

(2) к соединениям формулы (1) в чистой или выделенной форме;

(3) к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1);

(4) сольватам соединений формулы (1);

(5) к соединениям формулы (1), где от одного до всех водородов представляют собой дейтерий;

(6) к соединениям формулы (1), где по меньшей мере один H представляет собой дейтерий;

(7) к соединениям формулы (1), где от 1 до 5 H представляют собой дейтерий;

(8) к соединениям формулы (1), где от 1 до 2 H представляют собой дейтерий; и

(9) к соединениям формулы (1), где один H представляет собой дейтерий.

Настоящее изобретение относится к конечным соединениям примеров 1-458.

Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 1-60.

Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 61-458.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) другого фармацевтически активного ингредиента (такого как, например, химиотерапевтическое средство) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ERK (то есть, ингибирования активности ERK2) у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1). Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного химиотерапевтического средства. Способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно (например, 1) соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой колоректальный рак. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой меланому.

Способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, могут необязательно включать воздействие эффективным количеством радиации (то есть, способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, необязательно включают проведение лучевой терапии).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все патенты, публикации и патентные заявки, находящиеся на рассмотрении, указанные в настоящем документе, включены в него, таким образом, в качестве ссылки.

Как описано в настоящем документе, если не указано иначе, применение лекарственного средства или соединения в определенный период времени относится к циклу лечения. Например, один раз в сутки обозначает один раз в сутки каждый день лечения цикла лечения, и один раз в неделю обозначает один раз в неделю в течение цикла лечения.

Следующие аббревиатуры имеют следующие обозначения, если не указано иного:

ДХМ представляет собой дихлорметан;

DIBAL-H представляет собой гидрид диизобутилалюминия;

DIEA представляет собой диизопропилэтиламин;

DMA представляет собой диметилацетамид;

ДМФ представляет собой диметилформамид;

ДМСО представляет собой диметилсульфоксид;

EtOAc представляет собой этилацетат;

NBS представляет собой N-бромсукцинимид;

КТ представляет собой комнатную температуру;

Selectfluor® представляет собой 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат);

SFC представляет собой сверхкритическую флюидную хроматографию;

TEA представляет собой триэтиламин;

ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту;

ТГФ представляет собой тетрагидрофуран;

TRCl представляет собой хлорид трифенилметана;

TRT представляет собой тритил или трифенилметан;

MeOH представляет собой метанол;

Cy представляет собой циклогексил;

Как используется в настоящем описании, если не указано иначе, приведенные ниже термины имеют указанное обозначение.

Термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или косвенно, в результате комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Термин “противораковое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования.

Термин “антинеопластическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, химиотерапевтическое средство).

Термин “по меньшей мере один” обозначает один или более одного. В одном из примеров “по меньшей мере один” обозначает 1-4, а в другом примере 1-3, в другом примере 1-2, в еще одном примере 1. Значение “по меньшей мере один” со ссылкой на число соединений по настоящему изобретению не зависит от значения со ссылкой на число химиотерапевтических средств.

Термин “химиотерапевтическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, антинеопластическое средство);

Термин “соединение” со ссылкой на антинеопластические средства включает средства, которые представляют собой антитела.

Термин “непрерывно” обозначает «одно за другим».

Термин “эффективное количество” обозначает “терапевтически эффективное количество”. Термин “терапевтически эффективное количество” обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или терапевтический ответ в ткани, системе, организме животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Так, например, в способах лечения злокачественных новообразований, как описано в настоящем документе, “эффективное количество” (или “терапевтически эффективное количество”) обозначает количество соединения (или лекарства) или радиации, которое приводит: (a) к снижению, облегчению течения или исчезновению одного или нескольких симптомов, вызванных злокачественным новообразованием, (b) к уменьшению размера опухоли, (c) к исчезновению опухоли, и/или (d) к длительной ремиссии заболевания (прекращению роста) опухоли. Также, например, эффективным количеством, или терапевтически эффективным количеством ингибитора ERK (то есть, соединения по настоящему изобретению), является такое количество, которое приводит к снижению активности ERK (ERK2) и фосфорилированию. Снижение активности ERK можно определить с помощью анализа фармакодинамических маркеров, таких как фосфорилированный RSK1,2 используя методики, хорошо известные в данной области.

Термин «лечение злокачественной опухоли» или «лечить злокачественную опухоль» относится к введению млекопитающему, пораженному злокачественной опухолью и относится к эффекту, которое облегчает злокачественную опухоль посредством уничтожения злокачественных клеток, и также относится к эффекту, который возникает при ингибировании роста и/или метастазов злокачественной опухоли.

Термин «один или несколько» имеет то же значение, что и «по меньшей мере один».

Термин «пациент» обозначает животное, например, млекопитающее (например, человека, и, предпочтительно, человека).

Термин «последовательно» обозначает (1) введение одного компонента способа ((a) соединения по изобретению, или (b) химиотерапевтического средства, ингибитора передачи сигнала и/или проведение лучевой терапии), а затем введение другого компонента или компонентов. После введения одного компонента, следующий компонент можно вводить непосредственно сразу после первого компонента, или следующий компонент можно вводить после эффективного по времени периода после первого компонента. Эффективным по времени периодом является количество времени, данное на реализацию максимальной пользы от введения первого компонента.

Термин «сольват» обозначает физически-ассоциированное соединение по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя. Такая физическая связь включает различную степень ионной и ковалентной связи, в том числе образование водородных связей. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает как сольваты в растворе, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и тому подобное; «гидрат» является сольватом, в котором молекулой растворителя является Н₂О.

Термин «конденсированный» со ссылкой, например, на два конденсированные кольца, обозначает, что два кольца имеют два общих атома.

Термин «моноциклическое», как используется для описания кольца, обозначает кольцо, которое является одним кольцом (то есть, кольцо представляет собой неконденсированное кольцо). Таким образом, например, «моноциклическое гетероарильное кольцо» обозначает одно гетероарильное кольцо. Моноциклическое кольцо с мостиковой связью обозначает моноциклическое кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком. Таким образом, например, «моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо с мостиковой связью» обозначает моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком.

Термин «введение» и его варианты (например, «введение» соединения) по отношению к соединению по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, при необходимости. Если соединение по изобретению или его пролекарство представлено в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксическим средством и тому подобное), то «введение» и его варианты понимают в каждом случая как одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.

Как используется в настоящем описании, если не указано иного, термины ниже имеют значения, указанные, и если не указано иного, определения каждого термина (то есть, группа или заместитель) используемые, если этот термин используется индивидуально или как компонент другого термина (например, определение гетероарила является тем же определением как для гетероарила, так и для гетероарильной группы -алкилгетероарил, и тому подобное).

Термин «алкокси» обозначает алкил-О-группу (то есть, связь с родительской группой осуществляется через кислород эфира), в котором алкильная группа, такая как определено ниже. Неограничивающие примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

Термин «алкил» (включая алкильную часть других остатков, таких как алкокси) обозначает алифатическую углеводородную группу (цепь), которая может быть прямой или разветвленной, где указанная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода в цепи. В одном из примеров указанная алкильная группа включает от приблизительно 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи, в другом примере от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи; в другом пример от 1 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи; а в другом примере от 1 до приблизительно 2 атомов углерода в цепи. Разветвленный алкил обозначает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи алкила. «Низший алкил» обозначает группу, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи, и указанная цепь может быть прямой или разветвленной.

Термин -алкилциклоалкил (или циклоалкилалкил-) обозначает циклоалкил, как определено ниже, присоединенный к алкилу, как определено выше, где циклоалкильная группа связана с остальной молекулой через алкильную группу.

Термин «алкилен» (в том числе алкиленовые группы других молекул) обозначает цепь, содержащую по меньшей мере одну -(CH₂)-группу. Примеры алкиленовых цепей включают, но ими не ограничиваются: -(CH₂)_1-6-, -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_1-2- и -(CH₂)-.

Термин “амино” обозначает группу -NH₂.

Термин “арил” (включая арильные группы других молекул, и он иногда обозначается аббревиатурой “ar”) обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил.

Термин “циклоалкил” обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 7, или от 3 до приблизительно 6, атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Неограничивающие примеры подходящих мультициклических циклоалкилов включают 1-декалин, норборнил, адамантил и тому подобное.

Термин “галоген” обозначает группы фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными являются фтор и хлор.

Термин “галоген” обозначает элемент фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

Термин “гетероарил” обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему (например, конденсированную кольцевую систему), содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, отдельно или в комбинации. Предпочтительно, гетероарилы содержат приблизительно от 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероарил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Гетероарильная мультициклическая кольцевая система включает два кольца, конденсированные вместе (то есть, на ней два атома, общих для обоих колец). Примеры гетероарильной мультициклической кольцевой системы включают конденсированные гетероариларильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с арильным кольцом) и конденсированные гетероарилгетероарильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с гетероарильным кольцом). Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиразолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуропиридин

и тому подобное.

Термин “гетероарилалкил-” (или гетероаралкил-, или -алкилгетероарил) обозначает гетероарил-группу (как определено выше), присоединенную к алкил-группе (как определено выше), где гетероарильная группа присоединена к остальной молекуле через алкильную группу; предпочтительные гетероарилалкилы содержат алкильную группу, которая представляет собой низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих гетероаралкильных групп включают пиридил-CH₂-, пиримидинил-CH₂-, имидазолил-CH₂; пиразинил-CH₂-, и тиазолил-CH₂-.

Термин “гетероциклоалкил” (или “гетероциклил”) обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 атомов кольца, и в одном из примеров от 4 до 6 атомов кольца, в которой один или несколько атомов в кольцевой система представляют собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, самостоятельно или в комбинации. В кольцевой системе отсутствуют соседний атом кислорода и/или атом серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероциклил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное. Гетероциклоалкильные кольца по настоящему изобретению могут быть «гетероциклоалкильными кольцами с мостиками». Термин “гетероциклоалкил с мостиковой связью” (или “гетероциклил с мостиковой связью”) обозначает гетероциклоалкильную группу, как определено выше, имеющую алкиленовую цепь (обычно алкиленовую цепь из 1 или 2 углеродов, не содержащую атомы в кольце, к которым присоединена алкиленовая цепь), связывающую мостиковой связью два атома углерода в кольце.

Термин -гетероциклоалкиларил (или арилгетероциклоалкил-) обозначает гетероциклоалкил, как определено выше, присоединенный к арилу, как определено выше, где арильная группа присоединена к остальной молекуле через гетероциклоалкильную группу.

Подразумевается, что любой углерод или гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте описания, на схемах, в примерах, структурных формулах и в любой таблице в настоящем документе имеет атом водорода или атомы для соответствия валентностям. И любой или несколько любых этих атомов водорода могут быть дейтерием.

Специалистам в данной области будет понятно, что формулы, на которых связь не имеет заместителя на конце связи, обозначает метильную группу. Так, например,

представляют собой те же, как:

, соответственно.

Одно или несколько соединений по изобретению могут также существовать как сольват, или могут быть необязательно преобразованы в сольват. Получение сольватов в целом известно. Таким образом, например, в M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также в воде. Похожее получение сольватов, гемисольватов, гидратов и тому подобное описано E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), статья 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Обычный способ, но без ограничений, включает растворение соединения по изобретению в желательном количестве желаемого растворителя (в органическом растворителе или воде или в их смеси) при температуре, выше температуры окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методики, такие как, например ИК-спектроскопия, показывает наличие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).

Термин «фармацевтическая композиция» также включает в себя основную композицию и отдельные лекарственные формы, состоящие из более чем одного (например, из двух) фармацевтически активного средства, такого как, например, соединение по настоящему изобретению, и дополнительного средства, выбранного из списков дополнительных средств, как описано в настоящем документе, наряду с любым фармацевтически неактивным эксципиентом. Основная композиция и каждая отдельная лекарственная форма может содержать фиксированное количество указанного выше «более чем одного фармацевтически активного средства». Основная композиция представляет собой вещество, которое еще не было сформировано в отдельную лекарственную форму. Примером лекарственной формулы является лекарственная форма для перорального приема, например, таблетки, капсулы, пилюли и тому подобное. Аналогично, описанные в настоящем описании способы лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предусматривают введение вышеуказанной основной композиция и отдельных лекарственных средств.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и они встречаются как рацематы, рацемические смеси и как отдельные диастереоизмеры, все возможные изомеры и их смеси, в том числе оптические изомеры, которые входят в состав настоящего изобретении. Кроме того, соединения, описываемые в настоящем документе, могут существовать как таутомеры и обе таутомерные формы входят в объем изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.

Таутомерные формы, такие как, например, группы:

рассматриваются как одинаковые в определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению.

Таким образом, все стереоизмеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по настоящему изобретению (включая их соли, сольваты и пролекарства соединений, а также их соли и сольваты пролекарств), например, те, которые могут существовать благодаря асимметричным углеродам на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или могут быть в смеси, например, как рацематы или со всеми другими, или другие выбранные стереоизомеры. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определено в IUPAC 1974 Recommendations. Применение терминов “соль”, “сольваты”, “пролекарства” и тому подобное, равноценно для солей, сольватов и пролекарств энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, рацематов или пролекарств соединений по изобретению.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным средством, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения формулы (1) могут быть атропизомерами и включены как часть настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены, используя хиральную колоночную ВЭЖХ.

В случае, если любая переменная встречается более одного раза на любом заместителе, то определение в каждом случае не зависит от каждого другого случая. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Линии, проведенные в кольцевых системах от заместителей, показывают, что указанная связь может быть присоединена к любому атому кольца, где возможно замещение. Если кольцевая система является бициклической, то следует понимать, что связь будет присоединена к любому из подходящих атомов на любом кольце бициклической молекулы.

Следует понимать, что заместители и группы заместителей на соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы получить соединения, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области, а также методами, изложенными ниже, из легкодоступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, то следует понимать, что эти множественные группы может быть на том же углероде или на других углеродах, при условии, что образуется стабильная структура. Кроме того, «необязательно замещенный» обозначает необязательное замещение определенными группами, радикалами или молекулами.

Следует понимать, что один или несколько атомов кремния (Si) могут быть включены в соединения по настоящему изобретению вместо одного или нескольких атомов углерода специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области из легкодоступных исходных веществ. Углерод и кремний отличаются своим ковалентным радиусом, что ведет к различиям в расстоянии связи и пространственному получению при сравнении с аналогичной связью C-элемента и Si-элемента. Эти различия приводят к тонким изменениям размера и формы соединений, содержащих кремний, по сравнению с углеродом. Специалисту в данной области будет понятно, что различия в размере и форме может привести к незначительным или драматическим изменениям функции, растворимости, потери заданной активности, свойствам укладывания и так далее. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, г.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).

Пролекарства соединения по изобретению также включены в настоящее описание. Термин “пролекарство”, как используется в настоящем описании, обозначает соединение, которое представляет собой предшественник лекарственного средства, при введении индивидууму подвергается химическим изменениям под воздействием метаболических или химических процессов с получением соединения формулы (1) или его соли и/или сольвата. Описание пролекарств приведено в T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivering Systems (1987) 14, A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, оба документа включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению в выделенной и очищенной форме.

Полиморфные формы соединений формулы (1) и их солей, сольватов и пролекарств соединений формулы (1), входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из соединений по настоящему изобретению, содержащих основные или кислотные группы, с помощью обычных химических способов. Обычно, соли основных соединений получают либо с помощью ионообменной хроматографии, либо путем взаимодействия свободного основания со стехиометрическим количеством или избыточным количеством желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе, или в различных комбинациях растворителей. Аналогично, соли кислотных соединений образуются в результате взаимодействия с соответствующим неорганическим или органическим основанием.

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают в себя обычные нетоксические соли соединений по настоящему изобретению, которые образуются при взаимодействии основного исходного соединения с неорганической или органической кислотой. Например, обычные нетоксические соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное, а также соли, полученные из органических кислот, такие как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетокси-бензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, трифторуксусная (ТФУ) и тому подобное.

Если соединение по настоящему изобретению является кислым, то подходящие «фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганического основания включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, лития, магния, марганца, трехвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин кофеин, холин, N,N¹-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Получение фармацевтически приемлемых солей описано выше, а другие обычные фармацевтически приемлемые соли более подробно описаны в Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

Также следует отметить, что соединения по настоящему изобретению возможно являются внутренними солями или цвиттер-ионами, так как в физиологических условиях депротонированная кислотная группа в соединении, например, карбоксильная группа, может быть анионной, и этот электронный заряд может быть сбалансирован с внутренней по отношению к катионному заряду протонированной или алкилированной основной группой, такой как четвертичный атом азот.

Все такие соли кислот и оснований подразумеваются как фармацевтически приемлемые соли и входят в объем изобретения, а все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.

В гетероатом-содержащих циклических системах по настоящему изобретению отсутствуют гидроксильные группы на атомах углерода рядом с N, O или S и нет групп N или S на углероде, расположенном рядом с другим гетероатом. Таким образом, например, в кольце:

отсутствует -OH, непосредственно прикрепленный к углеродам, обозначенным как 2 и 5.

Термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения из процесса синтеза или природного источника или их сочетания. Таким образом, термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после того, как оно было получено из процесса очистки или обрабатывается, как описано в настоящем документе или как хорошо известно специалисту в данной области, в достаточной степени чистоты для характеристики с помощью стандартных аналитических методов, описанных в настоящем документе или хорошо известных специалисту в данной области.

Если функциональная группа в соединении обозначена как «защищенная», то это обозначает, что группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенной группе, если соединение учувствует в реакции. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области, а также при ссылке на стандартные учебные пособия, такие как, например, T. W. Green et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, которые раскрыты в настоящем документе, но отличаются тем, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, как правило, встречающег