Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов

Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производаых иминотиазолидина (ИТЗ) общей формулы (NH ) (R),- NH, где R - галоген; п О или 1, или их гидрохлоридов , которые обладают антидепрессивным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в аминогруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10% Pd/C) или неорганического восстановителя. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход ,%: т.ш1., С; брутто ф-лы: а) 70; 148; CgH,NjSi б) 40; 185-186; СдН ClNjS. АктивностьТЙЗ по терапевтическому индексу составляет . 39-667 против 18,7 для амитриптшшна. 10 табл. СО со ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае (и) 2 А>

Я (Щ т1,1 q

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027053/23-04 .(62) 3884105/23-04 (22) 05.03.86 (23) 25.04.85 (31) 1581/84 (32) 25.04,84 (33) HU (46) 15.02.88. Бюл. У 6 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Карой Лемперт, Дьюла Хорниак, Ференц Барта, Габор Долешалл, Йожеф Феттер, Йожеф Ньитраи, Дьюла Шимиг, Карой Зауер, Петер Хусти, Антал Феллер ° Луиза Петец, Енике Сирт, Каталин Грашшер,Эдит Беренви,Жужанна Орр и Этелка Пьецка (HU) (53) 547.789.1 ° 07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. - Органичес кие синтезы. Ч.! ° М.: Мир, 1973 с. 47!-473.

Патент Венгрии У 164035, кл. С 07 d. 49/34, опублик. 1975. (54) CIIOCOH ПОЛУWHHH ПРОИЗВОДИ!1Х

ИМИНОТИАЗОЛИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИ»

ДОВ

gg 4 С 07 D 277/18 //,А 61 К 31 425 (57) Изобретение касается гетероцнклических веществ, в частности полу чения произ водных иминотиазолидина (ИТЗ общей формулы (NH ) (R)„CсHз

N -СН -СН -S - = ИН где R - галот ген; n = О или 1, или их гидрохлоридов, которые обладают антидепрессивным, антипаркинсоническнм, антизпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине.. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в амнногруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10Ж Рс1/С) или неорганического восстановителя. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход,g. т.пл., С; брутто ф-лы: а) 70;

148; СзН «„NgSy б) 40; 185-186;

С Н „C1N S. Активность ИТЗ по терапевтическому индексу составляет

39-667 против 18,7 для амитрнптнлина. 10 табл.

l 375132

55

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидрохпоридов, обладающих антидепрессивным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут использоваться в ме- 10 дицине.

Целью изобретения является полччение новых производных ряда иминогетероаэолидина, обладающих улучшенным антидепрессивным, антипаркинсо- 15 ническим, антиэпилептичеаким и спаз-. молитическим действием.

Пример 1. Получение 2-имино3-(4-аминофенил)-тиазолидина.

1 1 r (5 ммоль) 2-имино-3-(4-нит- 20 рофенил)-тиаэолидина в 30 мл безводного диоксана гидрируют в присутствии 0,8 r !О -ного палладия на угле в качестве катализатора. Катапиэатор удаляют путем отфильтровывания в фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают. Получают 0,68 r укаэанного в заголовке соединения. Выход 70/.Тем- 30 пература плавления 148 С (изопропанол-петролейный эфир), бесцветные кри ст аллы.

Вычислено,X: С 55,93; Н 5,74;

N 21,74; СэН„И Б.

Найдено,Х: 56,13; 5,83; 21,62.

Тонкослойная хроматография: этанол(диоксан) конц.NH ОН = 3(6)1;

Rf = 0,6.

Пример 2. Получение 2-имино- 40

3-(2-амино-4-хлорфенил )-тиазолидинди гидр охлорида.

2,6 r (10 ммоль) 2-имино-3-(4хлор-2-нитрофенил )-тиазолидина и

11,3 г (50 ммоль) дигидрата хлори- 45 да слова -(П) в этаноле, в атмосфере инертного газа, при перемешивании нагревают при 70 0. Взаимодействие протекает в течение примерно 30 мин и может сопровождаться изменением 50 окраски раствора. Смесь выливают в 200 мл воды, после чего спирт удаляют при пониженном давлении и смесь нодщелачивают до рН 9 с помощью

1ОУ.-ного водного раствора гидроокиси натрия. Раствор экстрагируют триж ды по 50 мл хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, суша г над безводным сульфатом магния и концент" рируют при пониженном давлении. остаток растворяют в соляно-кислом метаноле и кристаллиэуют иэ эфира. Получают в виде бесцветных кристаллов

1,2 r указанного в заголовке соединения. Выход 40Х. Температура плавления 185- 186 С (разложение, метанолэфир ) .

Предлагаемые соединения обладают ценными антидепрессивными, антипаркинсоническими, антиэ илептическими и спазмолитическими свойствами, которые связаны с недостаточным (средним) анальгетическим действием. Ак- тивность предлагаемых соединений доказывается с помощью следующих тестиспытаний.

Тест-методы.

1. Острая токсичность на maaax.

Токсичность определяют на самках и самцах белых мышей (рода CFLP,âåñ тела 18-22г). Для каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые соединения вводят орально в объеме

20 мл/кг. Животных наблюдают после введения в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стан дартный корм для мышей для поддержания жизни. Токсичности определяются по методу Lutchfielf - Wilcoxon.

2. Антагонизм к птозу за счет тет" рабеназина у мышей.

Группы, состоящие, каждая из !О мышей, обрабатывают различными дозами испытуемого соединения. Контрольная группа получает соот ве т ст вующее количество носителя орально. Спустя

30 мин вводят интраперитонеально дозу 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птоэом подсчитывают в каждой группе спустя 20, 60, 90 и 120 мин.

Оценка результата. Среднее значение птоза рассчитывается на основании всех измерений в каждой группе и отклонение от контрольной группы (подавление) выражается в Х. На основании этих данных рассчитываются значения ЭД,, 3. Антагонизм к птозу эа счет резерпина у мышей.

Группы, состоящие, каждая из 10 мышей,.обрабатывают подкожно 6 мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соединения вводят спустя 60 мин. Контрольная группа получает только носитель.

Животных с птозом в каждой группе подсчитывают спустя 60 и 120 мин.Результаты оцениваются и устанавливают1375132 хлорида натрия, соответгой носитель. Животных ну 20 мин после ввеэии угля и измеряют дликого кишечника и заполм отрезка. Определяют процентах к контролю покачестве положительного сматривают те случаи, в ненный углем участок не

0% всего тонкого кишечщью трансформируемых данвают значения ЭД гс етическое пействие на мыg-тест). ествляют на белых мышах ованному методу Nswl3011» и раствор уксусной кисинтраперитонеально в

/кг и определяют хараке Writhingðåàêöèè в слуных и контрольных групп., ения, выраженные в 7. к . груйпе. ся следующие соединения: но-4-хлорфенил)-2-имидигидрохлорид; но-5-хлорфенил)-2-имидигидрохлорид; но-4-хлорфенил)-2-имидиэтансульфонат; минофенил)-2-иминотиaso) испытаний представлены

Таблица

Исследование антагонизма к птозу за счет тетрабеназина

ПД5ое мг/кг

Антагонизм к птоз у

s а счет те тр абен азина

ЭД,, Тер алевMI /кг тический индекс

39

32

1,5

667

12

18,7 ся как в случае предыдущего теста кий раствор на птоэ У 2, ственно, дру

4. Тест на токсичность за счет умерщвляют с иохимбина у мышей °

Опыт проводят. по методу Quinfon, ны всего тон

Группы, состоящие, каждая из 1О мьг- ненного угле шей, обрабатывают соответствующей выраженное в озой испытуемого соединения, конт- давление. В ольную группу соответственно носи- 10 действия рас елем. Сверхлетальную дозу иохимби- которых эапол а вводят спустя 1 ч в объеме превышает 5

29 мп/кг интраперитонеально, Погиб- ника. С помо ших животных подсчитывают спустя 1 ч, ных рассчиты соответственно 24 ч. 9. Анальг

5. Подавление судороги, вызванной шах (Writhin никотином. Опыт осущ

Тест-опыт осуществляют на белых по модифицир мышах по методу Стона. Спустя 1 ч 1о1 ° 0,75%-нь после орального введения вводят внут- 20 лоты вводят ривенно I 4 мг/кг никотина. объеме 20 мл

Возникшие судороги в обработан». т ери сти чески ной и контрольной группе регистри- чае обработан руют. Даются подавл

6 ° Подавление судороги за счет 25 контрольной пеитетразола. Используют

Опыт осуществляют на белых мышах 1. 3- (2-ами по модифицированному методу Bangin- нотиаз олидинger и Напе. Для каждой дозы исполь- 2. 3-(2-ами зуют группы, состоящие из 6 животных, 30 нотиазолидинБлагодаря введению интраперитонеаль- 3. 3-(2-ами но дозы пентетразола 125 мг/кг вызы- нотиазолидинвают разгибательную судорогу задних 4. 3-(4-а конечностей. Оральные дозы испытуемо- лидин. го соединения вводят за 1 и до введе- Результать ния пентетразола. в табл. 1-10

7. Максимальное подавление элект рошока.

Опыты осуществляют по методу

Swinyar6 на белых мышах (вес тела 40

25 г). Благодаря корнеальным электродам подают импульсы электрического Соедитока (50 Гц, 45 мА, 0,4 с). В каченение, стве критериев антиконвульсивного 9 действия рассматривается полное по- 45 давление раэгибательной "судороги задних конечностей.

Испытуемое соединение, носитель для контрольной группы, вводят за

1 ч до электрошока, орально.

8. Антиперистальтическое действие на мышах.

Антиперистальтическое действие определяют по методу Stickney на белых мышах (вес тела 20-25 г). Дозы испы55 туемого соединения вводят орально

sa 60 мин до введения суспензии угля. Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологичес1375132

Таблица 5

Подавление судороги эа счет пентетр аз ола

700 22

800 78

1000 14

31 8

50

700

l0 ° 2

20

1000

71,4

Амитриптилин 225

65 3 5

Триметадион 2050 490 4,3

Таблица 3

Таблицаб

Подавление максимального электрошока

50 ° мг/кг

25 Соединение, У

Подавление максимального электрошока Д5o ° мг/кг

800

16

1000

45,5! 700

3 1000

70

400

20 0

12 Ф5

Амитриптилин 225

Триметадион 2050 400

12,5

5,3

Таблиц а 4

Подавление летальности sa счет никотина

Таблица 7

Подавление перистальтики кишечника

Подавление летальности за 45 счет никотина 11Д о мг кг

Соединение, %

Подавление перистальтики кишечника

Соединение, У о мг/кг

ЭД,, Тер апевмг/кг тический индекс 50

ЭД,, Тер апе вм/ кг ти че ский индекс

25 5,6

700

1000 95

400 50

l0 5

8393

1000

4,4

Тригексифенидил 365

Папаверин

9„1

380 185

2,01

Таблица 2

Антагонизм к птоэу за счет рез ерпина

Исследование потенцирования токсичности за счет иохимбина

Терапевтический индекс

1375132

Продолжение табл.10

Т аблиц а 8

Анапьгетическое действие

11Д,, мг/ кг

Соединение, У

ЭД,, Терепевмг/кг тическнй индекс

+++++

++++++

800

43 18,6

l?0 5,9

+++++++

1000 .

++++++++

Парацетамол 510

180 4 ° 8

Данные по фармакологической активности предлагаемых соединений по сравнению .с известным по структуре и действию с дигидробромидом 1-(н,бутил)-2-имино-3-(2-амино-4-хлорфеннл)- имидазолидина (соединение А) дано s табл.9.

Таблица 9

Бонификацияя

Способ получения производных нми"нотиазолидина общей формулы I жн

NH к п и в

Зависимость между терапевтическим индексом н бонификацией приведена в табл. 10Таблица10 формулы ХХ

45 М)2

NH (R,)Ä x s

5-10

Анальгетическое действие

Соеди- ЭД д,, Терапевнение, мг/кг тический

У индекс

3 1,5 667 ++++++++

А 32-80 20-50 ++++

Шкала зависимости между терапевтическим индексом и бонификацией

10-20

20-50

50-100

100-200

200-500

500-1000

Таким образом, предлагаемые соединения проявляют биологическую активность в ряде тестов, результаты которых приведены в табл 1-8.

В испытаниях на антидепрессивное действие (табл. 9 ) предлагаемые соединейия проявляют активность на порядок выше, чем известные.

В остапьных опытах соединение А неактивно.

Формула изобретения где Н, - атом галогена; и = 0 или 1, или их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей где Н, и и имеют укаэанные значения подвергают восстановлению водородом в присутствии катализатора или неорганическим восстановителем и целевое соединение выделяют в свободном виде или B виде его гидрохлорида.