Способ получения конденсированных производных @ -триазина

Способ получения конденсированных производных @ -триазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению органических или неорганических солей 1-(4-галоидфенш1)- -1-ГИДРОКСИ-1,2-дигидро-а5-триазин 6,1-а изохинолина а5-Т, например хлорида, этансульфоната, перхлората (aS Т), применяемого в медицине. Цель изобретения - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Получение aS-T ведут из 1-(4-галоидфенил)-1-гидрокси- -1,2-дигидро-а8-триазин(6,1-а) изохинолина и органической или неорганической кислоты. Выход 59-86%. Токсичность LD, мг/кг: 1) для aS-T 410 - 600, 2) для 1-(4-хлорфенил)-а8-триазинб,l-aj-изохинолин-бромида эталон D 600; 3) для амитриптилина .225 (для мышей орально) . По антагонизму к птозу, вызванного 1) тетрабеназином; 2) резерпином, aS-T эффективнее эталона Д 1) в 1,1-10,6 раз, 2) в 2-6 раз; амитриптилина 1) в 3,8-40 раз; 2) в 5-10 раз. По антиаритмическому действию aS-T активнее лигнокаина в 2,5-4,4 раза. aS-T обладает также успокаивающим, ляющим, спазмолитическим, противовоспалительным и противотреморным действиями.Суточная доза 5-150 мг, в тяжелых случаях до 300 мг (орально ) или 5-50 мг (парентерально). 7 табл. СО 4 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

gjf Qr

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /" . ч:

;./

К FlATEHTV (21) 3964109/23-04 (62) 3793700/23-04 от 20.09. 84 (22) 16. 10. 85 (31) 3242/83 (32) 20.09.83 (33) HU (46) 30.07.88. Бюл. Р 28 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Андраш Мешшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ева Фурдига, Луиза Петец, Каталин Грашшер, Иболиа Кошоцки и Енике Сирт (HU) (53) 547.872.07(088.8) (56) Патент ФРГ к 3128386, кл. С 07 D 471/04, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ AS-ТРИАЗИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению органических или неорганических солей 1-(4-галоидфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-aS-триазин

16,1-a) изохинолина(а$-Т), например хлорида, этансульфоната, перхлората, GU» 1414311 А3 (5д 4 А 61 K 31/53, С 07 D 471/04 (aS = Т), применяемого в медицине.

Цель изобретения — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Получение aS-T ведут иэ 1-(4-галоидфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-aS-триаэин(6,1-а) иэохинолина и органической или неорганической кислоты. Выход 59-86Х. Токсичность ЬЭ, мг/кг: 1) для aS-Т 410—

600, 2) для 1-(4-хлорфенил)-aS-триазин- (6,1-а)-изохинолин-бромида(эталон D) 600; 3) для амитриптилина

225 (для мышей орально). По антагонизму к птозу, вызванного 1) тетрабеназином; 2). резерпином, aS-T эффективнее эталона Д 1) в 1,1-10,6 раз, 2) в 2-6 раз; амитриптилина 1) в

3,8-40 раз; 2) в 5-10 раз. По антиаритмическому действию aS-T активнее лигнокаина в 2,5-4,4 раза. aS-T обладает также успокаивающим, болеутоляющим, спазмолитическим, противовоспалительным и противотреморным действиями. Суточная доза 5-150 мг, в тяжелых случаях до 300 мг (орально) или 5-50 мг (парентерально).

: 7 табл.

1414311

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных aS-триазина общей формулы

0HH

R СН где R — галоидфенил;

А - анион органической или неорганической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, анальгетическим, спазмолитическим, противовоспалительным и противотреморным действием.

Цель изобретения — получение новых производных aS-триазина, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известный cтруктурньйл аналог — 1-(4-хлор-фенил)-aS-триазин-(6,1-aJ-изохинолин-бромид.

Пример 1. Получение 1 †(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-aS-.òðèàçèê (6,1-а)-изохинолин-этансульфоната.

3,55 r (0,0091 моль) 1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-aSтриазин(6,1-a)-изохинолин-бромида подвергают взаимодействию с 50 мл ацетонитрила с 2,22 г (0,0022 моль) зтансульфокислоты, после чего выпаривают реакционную смесь. Остаток растворяют в этилацетате и раствор охлаждают. Получают в форме призм

3 3 r укаэанного в заглавии соеди—

У о нения. Выход 86Х, т.пл. 187-188 С.

3, 1 r (0,01 моль) 1-(4-хлорфе— нил)-1-гидрокси-aS-триазин (6,1-a)— иэохинолин-5-2-(1H)--ида растворяют

50 в 15 мл этанола при комнатной тем— пературе и обрабатывают 11 мл соляной кислоты (1 моль/л), после чего требуемый продукт в течение получаса осаждают добавлением воды. Получают 3 г укаэанного в заглавии соединения„ выход 87Х, т.пл. 227--228 С.

Л р и м е р 3. Получение 1-(4-хлорфенил)-1-метокси-1„2-дигидро1

Л р и м е р 2. Получение 1-(4 -хлорфенил)-1-гидрокси-1,2 †дигидро-

-aS-триазин „6 1-à1-изохинолин- хло,., 45 рида.

-aS триазиня I 6 1-aj -изохинолин-хло-! г рида.

Действуют как в примере 2 с тем отличием, что в качестве исходного зещества применяют 3,23 г (0,01 моль)

1-(4-хлорфенил)-1-метокси-aS-триазин-(6,1-aJизохинолин-5-2-(1H)-ида.

Выход 85K т, пл . 158-16 0 С .

Пример 4. 1-(4-хлорфенил)—

-1-гидрокси-1,2-дигидропиридо-(2,1-f)-aS — триазин перхлорат.

2,6 г (0,01 моль) 1 †(4-хлорфе- нил)-1-гидроксипнридо-(2,.1-Х)-aS-триазин †(5)-иум-2-(1Н)-ида обрабатывают при комнатной температуре с 11 мл (1 моль/л) соляной кислоты в 15 мл этанола.После короткого перемешивания разбавляют водой, затем добавляют 6 мл 70Х-ной перхлоркислоты. Получают 2,1 г целевого соединения. Выход 59Х, т.пл. 254-255 C.

Пример 5. 1-фенил-2-гидрокси-1,2-дигидрî-àS-триаэина(6,1 †) †.

-изохинолиний перхлорат.

2, 74 r (О, 01 моль) 1-фенил-1-гидрокси-aS-триазино-(6,1-а)изохинолин— 5-иум-2(1Н)-идя обрабатывают при .комнатной температуре в 15 мл этанола с 11 мл (1 моль/л) соляной кислоты, Реакционную смесь разбавляют после 30 мин перемешивания водой, затем добавляют 6.мл 70Х-ной перхлоркислоты. Получают 2,6 г целенorо соединения. Выход 70Х, т,пл. 245-246 С.

1. Острая токсичность на мышах.

Опыт проводили на белых мышах мужского и женского пола (18-22 r, СРм .Рштамм). После. орального назначения активного вещества в.течение 7 дней наблюдали за животными. Каждая гр па состоит на 50:50Х из мышей мужского и женского поля. Животных держат в пластмассовых коробках (39 х 12 х х 12 см), на подстилке из древесной лучины. Нивотные получают стандартный корм для мышей и водопроводную воду в любом количестве. Данные токсичности вычисляют при помощи метода

Личфильда-Вилкоксона.

Испытываемые соединения назначаются в одном растворе.

Полученные результаты обобщены в табл. 1 .

1414311

11родолжение табл.2

Т а б л и ц а 1

Токсичность на мьппа.;.

1/D-о по оральное назначение около 1030

Сс единение С

Соединение A

410

560

Соединение В

530

Амитриптиль:1

600

Соединение С

Соединение D (эталон) Амитриптилин

225 крысах

1300

Соединение А

Соединение В около 1100

Т а блица 3

Антагонизм к птозу, вызванный тетрабензамином, на мышах и крысах

Крысы

ED мг/кг

Терапевтический индекс

0,3

4333

0,3

1367

Соединение А

0,3

1867

1,0

Соединение В

1100

Соединение С

Соединение D (эталон) 2,9

203

3,2

188

5,6

179

12,0

Амитриптилин

11,5. Испытываемое соединение

2. Острая токсичность на крысах, Действуют как в опыте 1, с тем от20 личием, что период наблюдения сос— тавляет 14 дней и крысы выдерживаются в пластмасСовых коробках размером 30 х 39 х 12 см, в каждой коробке держат 5 крыс.

Результаты представлены в табл.2.

Таблица 2

Соединение D (эталон) около 1000

3. А1ггагонизм к птозу, вызванный тетрабеназином, на мьппах и крысах, оральное на=-начение

Животных из групп, состоящих каждая из 10 мьнпей, лечат испытываемым соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мин

50 мг/кг тетрабеназина, введеш ого внутрибрюшинно, и подсчитывают в каждой группе животных (с опущенным верхним веком), имеющих птоз.

Оценку результатов проводят следующим образом. Вычисляют среднюю величину птаза на основании всех измерений и выражают в процентах отклонение от средней величины контрольного измерения торможение.

ED — Велич1п1пп вычисляют из 3"свпо занных рез;льтатов и приводят в табл.3.

1- 4:14311 а б и и ц а 5

Тера«евтический индекс

Ораль— но единение нс

Соединение А

32,5

0,9

15 Соединение В

Таблица4

27,5

4,0 120 (23,47) (3,57) Не моЛигнокаин жет быть

В61ЧИС лен, неактивен

Испытываемо соецинение

1 4

Со ед1 «е«ие

92,8

ЗО

39,3

Соединение В

Соединение С

49,0

Соединение I3 (эталон) около

3,6

4 . А«1;1го«11зм к птозу, вызва«ный рсзерии«ом, «а крысах, ораль«ое «аз«аче«ие.

Живот«61м из групп, состоящих каждая из 10 крыс, назначают подкожно резерпин при дозе 2,5 мг/кг. Испы-. тб,ваемое соединение назначают через

60 ми« и каждый час до снижения

10 эффекта подсчитывают животных, имеющих птоз, Оценку проводят как ири иред61ду1цем тесте. с итозом.

Антагонизм к птозу, вызванный

pe:зерпином, на кр 1ñàõ

Амитриптилин около 140

5. Антиаритмичное действие у крыс.

Опыты проводят по модифицирован 45

«ому методу кармо. Животным дают нарко-1 этилуретан (1,2 г/кг, внутрибрюшинное введение). Аконитин назначают внутривенно при дозе 75 мг/кг в форме инъекции большой пилюли. Измене- 50 ния ЭКГ наблюдают в стандартном 11

Э отклонении после назначения аконитина в течение 5 мин. Полученные изменения выражают при помощи шкал6от 0 до 5. Испытываемое соединен».. 55 дают или внутривенно за 2 мин или ! орально за 1 ч перед назначением аконитина. Результаты представлены в табл.5.

Антиаритми1ное действие у крыс

Испытыва- ЕР мг/кг

50» емое со- внутривен6. Действие, оказанное на артериальное давление.

Испытываемые соединения, назна— ченные внутривенно кошкам под наркозом, оказывают единое продолжительное повышающее артериальное давление на 20-30 мм рт.ст. действие.

7. Остальные действия

Кроме указанных активностей соединения общей формулы имеют спазмолитические, местнообезболиваюшие, болеутолящие, противовоспалительные и успокаивающе-седативные свойства..

Некоторые соединения общей формуль1 оказывают также противотреморное действие.

Противовоспалительное действие у крыс.

В подошвенную поверхность задней подошвы крыс (весом 150-180 г) впрыскивают 0,1 мл 1Х-ного каррагенина.

Объем подошзы за 3 ч до назначения и через 3 ч после назначения раздражающего средства обрабатывают 11спытываемым веществом или носителем (контрольное средство) в течение 1 ч.

Ввиду различных поведений при растворении применяют в качестве вспомогательного вещества Tween 80.

Полученные результаты представлены в табл.6.

1 14311

Таблица 6

Тормозящее Терапевотек дей- тический ствие индекс

ЕЭз, мг/Kr

Испытываемое соединение

53,1

Соединение А 24,5

Соединение D (эталон) Нет действия

Таблица 7

Терапевтический индекс

93,3

Противовоспалительное действие у крыс

Фенилбутазон Около 90,0 5,3

Противотреморное действие у мы1шей. !

У мышей через 45 мин после назначения 20 мг/кг внутрибрюшинно треморина регистрируют образовавшийся характерный тремор. Испытываемое соединение вводят орально, за 1 ч до назначения треморина. Полученные результаты представлены в табл.7.

Антитреморное действие на мышах

Испытываемое ED,мг/кг

5о1 соединение

Соединение В 6

Соединение D (эталон) Неэффективно

Применяли следующие испытываемые соединения:

Соединение А 1-(4-хлорфенил)-1гидрокси-1,2-дигидро-aS триазин (6,1—

-а|изохинолин-этансульфонат (пример

1);

Соединение В 1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-аЯ триазин(6,1—

-a$ изохинолин-хлорид (пример 2);

Соединение С 1 †(4--хлорфенил) -1—

-гидрокси-1,2-дигидро-aS триазин 16,1—

-а1изохинолин-бромид (пример 1);

Соединение D (эталон) 1 †(4-хлорфенил)-aS триазин-16,1-а) изохинолин-бромид (пример 5);

Амитриптилин N. И-диметил-3- (дибензо(а, 8) -циклогептадиен-5-илиден)—

10 -пропиламин;

Лигнокаин Ж,-диэтиламино-2,6-диметил-ацетанилид;

Фенилбутазон - 4-бутил-1,2-дифенил-3,5-пираэолидин-дион.

15 Как видно из данных, представленных в таблицах, предлагаемые соединения при антидепрессивных и антиаритмичных контрольных опытах показывают отличное действие. Активность новых

20 соединений на несколько порядков вели. чины превосходит действие соединения D — самого эффективного соединения как по абсолютной дозе,так и при терпапевтическом индексе в тесте с антагонизмом, вызванным тетрабеназином, у мышей и крыс.

При тесте с птозом от резерпина соединения по изобретению в 2-6 раз эффективнее, чем соединение D (эта30 лон). Это проявляется в появлении терапевтически очень благоприятных

1успокаивающих, болеутоляющих, спазмолитических, противовоспалительных и противотреморных действий. 35 Ежедневная доза соединений общей формулы зависит от различных факторов и может изменяться в широких пределах. Средняя оральная доза может лежать между 5 и 150 мг, в тя40 желых случаях доза может повышаться до 300 мг. Парентеральная суточная доза составляет 5 и 50 мг.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных aS-триаэина общей формулы где R, — 4-галоидфенил;

А — анион органич еской или неорганической кислоты, 1414311 10 где К, имеет указанное значение, подвергают взаимодействию .с кислотой общей формулы отличающийся тем,что соединение общей формулы

ОВе где А имеет указанное значение;

I и целевой продукт или выделяют, или анион А заменяют на другой анион А

Составитель Г.Коннова

Редактор Ю.Середа Техред Л,Олийнык Корректор Л.Пилипенко

Заказ 3796/58 Тираж 655 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4