Способ получения цвиттерионных соединений

Способ получения цвиттерионных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ , где PH-фенилрадикал, которые обладают антидепрессивной и антиаритмической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из раствора 4-фенил-аз-триазино (1,6-а) хинолиния в этаноле и водного раствора неорганического основания (NAOH). Выход 91%. Т.пл. 137-138°С. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (191 (11) (51)5 С 07 D 471/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У но "

СН !!

ЩЯ е

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3965563/23-04 (62} 3793145/23-04 (22) 16.10.85 (23) 20.09.84 (31) 3243/83 (32) 20,09.83 (33) НП (46) 15.01.90, Бюл. У 2 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (НП} (72) Андраш Машшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ласло Паллош, Луиза Петец, Каталин Грашшер и Енике Сирт (НП) (53) 547.872.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ Р 3129386, кл. С 07 D 471/04, онублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероИзобретение относится к способам получения новых цвиттерионных соединений формулы

HO NCH

1 где Ph — фенилрадикал, обладающих антидепрессивной и антиаритмической активностью.

Цель изобретения — получение нового производного аз-триазина, обладающего большей активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог — 1-(4-хлорфенил)циклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы где Ph — фенилрадикал, которые обладают антидепрессивпой и антиаритмической активностью. Цель изобретения — разработка способа получения новых более активных соединений. Получают их иэ раствора 4-фенил-аз-триазино(1,6-а)хинолиния в этаноле и водного раствора неорганического основания (NaOH). Выход 91%.

Т.пл. 137-138 С. 6 табл.

-аз-триазино-(6, 1-а) иэохинолиумбромид е

Пример 1. Получение 4-фенил-4-окси-аз-триазино (1, 6-а) хинолин-1 1-иум-3- (4Н) -ида.

К раствору 3,6 r (0,01 моль) перхлората 4-фенил-аз-триазино (1, 6-а)— хинолиния в этаноле добавляют 11 мл

4%-ного водного раствора гидроокиси натрия.

Получают 2,5 г целевого соединения (выход 91%), т.пл. 137-138 С.

Пример 2. Определение острой токсичности в опытах на мышах, Опыты проводили на самцах и самках белых мышей весом 18-22 г вида

153 7 13?

Таблица 2

Терапевтический индекс

Таблица 3

ЕДз0 у MI /KI

Соединение

Около 140

Предлагаемое

Сравнительное

Амитриптилин

Таблица 1

Крысы

Соединение

ЕДроу мг/кг

ЕД 0, Терапевмг/кг тический индекс

Предлагаемое 1,0

Сравнительное 3„2

100 10,6

188 5,6

СИ.Р. После орального введения активного вещества за животными наблюдали в течение 7 дней. Каждая группа состояла наполовину из самцов и наполовину из самок. Животных держали в

5 пластиковых коробках (39 < 12 х 12 см) на древесных спинках при комнатной температуре. Животные получали стандартный корм и водопроводную воду в достаточном количестве. Токсичность рассчитывали по методу Lichtfield: Wilcoxon

Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на

0,5Х-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы.

Предлагаемые соединения имеют

ЬЭ = 50 мг/кг р,с., для сравнительного соединения - 1-{4-хлорфенил)—

-аз-триазино(6 1-а)изохинолиумбромида LD 0 = 600 мг/кг р.с.

Определение в опытах на мышах и крысах при оральном введении тетрабеназиниптозионого антагонизма.

Испытуемое соединение вводили животным орально, Каждая группа подопытных животных состояла из 10 мышей. Через 30 мин животным вводили внутрибрюшинно 50 мг/кг тетрабеназина и определяли в каждой группе количество животных с птозом (с закрытыми веками).

Оценку полученных результатов проводили следующим образом.

Рассчитывали на основании всех из- 35 мерений среднюю величину птоза и выражали отклонение (X) от среднего значения, полученного в контрольном опыте (торможение).

Полученные результаты приведени в табл. 1.

Антагонистическое действие при

55 птозе, вызываемом резерпином, определяемое на мышах при оральном введении.

Подопытным животным (по 10 мышей в каждой группе) подкожно вводили б мг/кг резерпина. Через 60 мин после этого животным орально вводили испытуемое соединение. Через 60 и

120 мин определяли количество животных с птозом.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Соединение Ед мг/кг

Предлагаемое 50 20

Сравнительное Более .120 Менее 5,0

Амитриптилин 65,0 3,45

Антагонистическое действие при птозе, вызываемом резерпином (на крысах) .

Крысам (по 10 животных в каждой группе) вводили подкожно резерпин в количестве 2,5 мг/кг. Через 60 мин им вводили испытуемое соединение и через каждый 1 ч вплоть до прекращения действия определяли количество животных с птозом.

Полученные данные сведены в табл. 3.

Потенцирование иохимбиновой токсичности (на мышах).

Опыты проводили по методу Quinton.

Животным (по 10 мышей в каждой группе) вводили испытуемое соединение.

Через 1 ч животным каждой группы вводили внутрибрюшинно близкую к смертельной дозе иохимбина в количестве

20 мл/кг. Через 1 и 24 ч определяли количество погибших животных.

Полученные результаты приведены в табл. 4.

5 1537137

Таблица 4

1

Таблица 6

ЕД мг/кг Терапевтический индекс

Соединение ЕД ТерапВвтический индекс 5

Соединение

Предлагаемое . 15

Амитриптилин 12,5

66,7

50

Предлагаемое

Формула изобретения

Таблица 5

Способ получения цвиттерионных соединений формулы

HO N

Доза, мг/кг

Соединение

Торможение, Е

-CH

И Ж

35 0

23,4

Предлагаемое

Лидокаин

35 где Ph — фенилрадикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Антитреморинное действие (на мышах).

ПодОпытным жиВОтным ВВОДили Внут 40 рибрюшинно треморин в количестве

20 мг/кг и через 45 мин определяли вызываемое им характерное дрожание.

Предварительно, за 1 ч до введения треморина животным орально вводили 45 испытуемое соединение.

Полученные результаты представлены . в табл. 6 °

СН О А ) где А - анион минеральной кислоты, подвергают взаимодействию с водным раствором неорганического основания.

Составитель Г.Коннова

Редактор Л.Пчолинская Техред Л,Олийнык Корректор В.Гирняк

Подписное

Заказ 117 Тираж 322

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Антиаритмическое действие (на крысах).

Опыты проводили по модифицированному методу Harmo с сотр. Животным под наркозом (зтилуретан, внутрибрюшинно, 1,2 r/ê".) вводили внутривенно эконитин в количестве 75 мкг/кг.

Изменения ЭКГ регистрировали в течение 5 мин после введения аонитина по стандартной методике и оценивали по 6-бальной (от 0 до 5) шкале. Предварительно (за 2 мин внутривенно или за 1 ч орально) животным вводили испытуемое соединение.

Полученные результаты приведены в табл. 5 °

Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антидепрессивной и антиаритмической активностью. По своей активности оно в несколько раз превосходит известный структурный аналог, Дневная доза соединений общей формулы (Х) зависит от различных

20 факторов и может варьироваться в широких пределах. В среднем оральная доза находится обычно в пределах

5-150 мг. В крайних случаях она может быть увеличена до 300 мг. Парев25 теральная доза обычно находится в пределах 5-50 мг.