Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов

Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов, обладающих антидепрессивной, антиэпилептической, антипаркинсоновой и анальгетической активностью. Указанные свойства предполагают возможность применения этих соединений в медицине. Целью изобретения является получение новых производных ряда иминогетероазолидина, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности. Для этого изотиоцианат общей формулы (см.описание) подвергают циклизации при кипячении в среде низшего алифатического спирта в присутствии хлористого водорода и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н пАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027048/23-04 (62) 3884105/23-04 (22) 05.03.86 (23) 25.04.85 (31) 1581/84 (32) 25.04.84 (33) HU (46) 07.03.90. Бюл. N- 9 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Карой Лемперт, Дьюла Хорниак, Ференц Барта, Габор Долешалл, Йожеф Феттер, Йожеф Ньитраи, Дьюла

Шимиг, Карой Зауер, Петер Хусти, Антал Феллер, Луиза Петец, Енике Сирт, Каталин Грашшер, Эдит Береньи, Жужанна Орр и Этелка Пьецка (HU) (53) 547.789.1.07 (088.8) (56) Патент Венгрии 9 !64034, кп. С 07 Р 49/34, опублик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИНОТИАЗОЛИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных иминотиаэолидина или их гидрохлоридов, обладающих антидепрессивной, антиэпилептической, антипаркинсоновой и анальгетической активностью, и может использоваться в медицине, Целью изобретения является получение новых производных ряда иминогетероазолидина, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности.

-Я0 1549480 А 3 (g))5 С 07 D 277/18//А 61 К 31/425

2 (57) Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов, обладающих антиденрессивной, антиэпилептической, антипаркинсоновой и анальгетической активностью.

Указанные свойства предполагают вомож.— ность применения этих соединений в медицине. Целью изобретения является получение новых производных ряда иминогетероазолидина, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности. Для этого изотиоцианат общей формулы (см,описание) подвергают циклизации при кипячении в среде низшего алифатического спирта в присутствии хлористого водорода и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 6 табл.

Пример 1. Получение 2-имино3-(2-нитрофенил)тиазолидин гидрохлорида.

В раствор 4,0 г (18.моль) 2-нитро-Н-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в

50 мл этанола при кипячении в течение 30 мин пропускают хлористый водород. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром, Получают в виде желтого кристаллического порошка 3,9 указанного в заголовке соединения. Выход 83Х.

Т.пл. 286 С (разложение, этанол-эфир).

1 549480

Вычислено, .: Cl 13,66; N 16,17;

S 12,34.

С,Н„С1И О, $

Найдено,7.: Cl 13,54; N 16,23;

$12, 04.

Выделяют основ ание следующим о бразом.

1,3 г (5 моль) указанного гидрохлорида растворяют в 30 мл воды, после 10 чего растор подщелачивают до рН 9 с помощью 40 -ного водного раствора гидроксида натрия, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из смеси этилацетата с петролейным эфиром. Получают в виде желтого кристаллического порошка 1Ä0 r 2-имино-3-(2-нитрофенил)-тиазолидина. Выход 90 ., т.пл. . 127оC. 20

Пример 2. Получение 2-имино3-(4-метил-2-нитрофенил)-тиазолидин хлорида, !

2,0 г (8,4 моль) 4-метил-2-нитроИ-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в

50 мл этанола кипятят в течение 1 ч при пропускании газообразного хлористого водорода. Первоначально гетерогенная реакционная смесь к концу прев30 ращения становится гомогенной. Раствор выпаривают примерно до половины первоначального объема и охлаждают.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и эфиром. Получают 1,8 r ука- 35 занного соединения, выход 78 . Желтый кристаллический порошок плавится при 287-289 С.

Выделяют основание счедующим обра- 40 зом.

1 г указанного гидрохлорида тщательно встряхивают со смесью 20 мл насыщенного раствора карбоната калия и

25 мл хлороформа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют трижды по

10 мл хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния,и концентрируют. Получают 0,78 r 2-амино-3-(4-метил-2-нитро- 50 фенил)-тиазолидина. Выход 90% т.пл.

132-134 С (эфир-петролейный эфир), желтый кристаллический порошок.

Вычислено,Е: С 50,62; Н 4,67;

N 17 711 $ 13 51. 55

С„,Н„, И,О,$

Найдено, .: С 50,52; H 4,59;

И 17,09, $13,69.

Пример 3. Получение 2-имино3-(4-метоксикарбонил-2-нитрофенил )тиазолидин гидрохлорида, В смесь 0,5 г (1,8 ммоль) метил-3нитро-4-(.И-(2-тиоцианатоэтил)-аминобензоата) и 10 мл безводного метанола при кипении в, течение .1 ч пропускают газообразный хлористый водород.

Раствор выпаривают примерно до одной трети первоначального объема, и путем добавки эфира вызывают кристаллизацию. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промыва- . ют эфиром. Получают 0,4 г указанного соединения, выход 71%, т;пл. 242 С (разложение, метанол-эфир).

Выделяют основание следующим образом.

I г указанного гидрохлорида тщательно встряхивают со смесью 20 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 30 мл дихлорметана. Фазы отделяют друг от друга и водную фазу фиксируют еще дважды по 10 мл дихлорметаном, Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают. Получают 0,8 г 2-имино-3-(4-метоксикарбонил-2-нитрофенил)-тиазолидина. Выход 80% т.пл. 156 С.

Таким образом, полученное основание на основании температуры плавления, НК-спектра и тонкослойной хроматографии толуол:этилацетат = 1:1;

R 0,25.

Пример 4. Получение 2-имино-3(2-нитро-4-трифторметилфенил)-тиазолидингидрохлорида.

В раствор 5 г (17 ммоль) 2-нитро4-трифторметил-N (2-тиоцианатоэтил)анилина в 30 мп этанола в течение .1 ч при кипении пропускают сухой газообразный хлористый водород. В конце реакции начинается выделение кристаллов. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,5 г указанного соединения, Выход 81 . Бледно-желтого цвета кристаллический порошок плавито ся при 295 С (разложение, этанол).

Вычислено,%: Cl 10,83,", N 12,82;

S 9,78.

Со, Н9 С1 Р3 Из О $

Найдено,%: Cl 10,93; И 12,78;

S 9,57.

Пример 5. Получение 2-имино3-(4 метокси-2-нитрофенил)-тиазолидингидрохлорида.

5 -15494

В суспензию 2,5 r (10 моль ) 4-меток си-2-нитро-N- (2-тиоцианатоэтил )анилина в 60 мл безводного этанола при кипении в течение 1 ч пропускают сухой газообразный хлористый водород. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, выход 73Х

Желтовато-белого цвета кристаллический порошок плавится при 288-290 С (диметилформамид-эфир).

Вычислено, : Cl 12,25; N 14,50;

S 11,06.

Сло Н к С1-Н ОЗ 8

Найдено,/: Cl 12,43; N 14,23;

S 10,91.

Основание выделяют из указанной соли с помощью 40 -ного водного раст- 20 вора гидро ксида натрия, т. пл. 108о

110 С (этилацетат-петролейный эфир).

Кристаллический порошок красного цвета.

Пример 6 ° Получение 2-имино- 25

3-(4-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин гидрохлорида.

В суспензию 5,15 г (20 ммоль)

4-хлор-2-нитро-N-(2-тиоцианатоэтил)анилина в 50 мл безводного этанола при кипении в течение 1 ч пропускают сухой газообразный хлороводород.

Цвет кристаллической массы переходит из оранжево-желтого в светло-желтый.

После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают

35 .эфиром. Получают 5,5 г указанного соединения, выход 93, т.пл. 295296 С (разложение, этанол).

Вычислено,Х: Cl 24,04; N 14,24;

S 10,87.

СзНз Cl

Найдено,7: Cl 24,08; N 13,88;

S 10, 61.

Пример 7. Получение 2-имино- 45

3-(5-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин гидрохлорида, В суспензию 11,5 r (45 моль) 5хлор-2-нитро-N-(2-тиоцианатоэтил)— анилина в 100 мл безводного этанола 50 при кипении в течение 30 мин пропускают сухой газообразный хлористый водород. Раствор упаривают при пониженном давлении до половины первоначального объема. После охлаждения 55 выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают в форме бледно-желтого кристаллического порошка 11 г указанного соедине80

6 ния, Выход 83, т.пл. 279-281 С (разложение: метанол-эфир).

Вычислено, : Сl 24, 04; N 14,24

S 10,87.

Cg Ня С1 NgOg S

Найдено,Х: Cl 23,92; N 14,43, S 11, 2О.

Пример 8, Получение 2-имино5-метил-3-(4-хлор-2-нитрофенил)— тиазолидингидрохлорида.

В суспенэию 12 г (44 ммоль) 4хлор-2-йитро-N-(2-метил-2-тиоцианатоэтил)-анилина в 150 мл безводного этанола при кипении в течение 2 ч пропускают газообразный хлороводород.

Через 30 мин образуется гомогенный раствор и начинается осаждение кристаллов. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и последовательно промывают этанолом и эфиром. Получают.в виде светло-желтого кристаллического порошка 11,5 гуказанного соединения. Выход 85, т.пл. 281-283 С.

Вычислено,Х: С 38,96; Н 3,59;

N 10,40.

Сло Н „С1 Н 0

Найдено, : С 38,75; Н 3,30, N 10,72.

Пример 9. Получение 2,4,6тринитро-N-(2-тиоцианатоэтил)-анилина. а) 6 r (22 ммоль) N-(2-оксиэтил)2,4,6-тринитроанилина растворяют в

18 мл пиридина, госле чего при охлаждении льдом прикапывают 2,4 мп (31 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и выливают в

100 мл ледяной воды. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой. Получают в виде оранжево-желтых кристаллов 5,5 г N-(2-метилоксиэтил)-2,4,6-тринитроанилина, выход

71, т.пл. 121-123 С (зтилацетат).

Вычислено,7.: С 30,86; Н 2,88;

Ы 16 00; S 9,15.

С,Н„<, 11„0,8

Найдено,Х: С 30 90; Н ?,7!;

Н 2,71, N 15,92; S 9,21. б) Смесь 5 г (14 ммоль) N-(2-метилоксиэтил)-2,4,6-тринитроанилина, 4 r (40 ммоль) роданида калия и 50 мл безводного диметилформамида перемешивают в течение 1,5 ч при 110 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают тщательно водой. Полу1549480

50 чают в виде оранжево-красных кристаллов 3,8 r указанного соединения. Выход 87%, т.пл. 124-126 С (этилацетат).

Вычислено,%: С 34,51; Н 2,25;

N 22,36; S 10,24.

CgH N 0 S

Найдено,7: С 34р341 Н 2950 .

N 21,94; $ 21,94.

Предлагаемые соединения обладают ценными антидепрессивными, антипаркинсоническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами, которые

I связаны с недостаточным (средним) анальгетическим действием. 15

Активность предлагаемых соединений

1 доказывается с помощью следующих тест-испытаний.

Тест-методы.

Острая токсичность на мышах, 20

Токсичность определяют на самках и самцах белых мьппей (рода CFLP,вес тела

18-22 г) . Для каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые соединения вводят орально в объеме 20 мл/кг. 25

Животных наблюдают после введения в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стандартный корм для подцержания жизни. Токсичность определяют по методу Litchfielel- 30

Wilcoxon.

Антагонизм к птозу за счет тетрабеназина у мьппей.

Группы, состоящие каждая из 10 мьппей, обрабатывают различными дозами испытуемого соединения. Контрольная группа получает соответствующее количество носителя орально. Через

30 мин вводят интраперитонеально дозу 50 мг/кг тетрабеназина. Животных 40 с птозом подсчитывают в каждой группе через 20,60,90 и 1 20 мин. Оценка результата: среднее значение птоза рассчитывают на основании всех измерений в каждой группе, и отклонение от контрольной группы (подавле-. ние) выражают в %. На основании этих данных рассчитывают значения ЭЭ „.

Антагонизм к птозу за счет резер-. пина у мьппей.

Группы, состоящие каждая из 10 мышей, обрабатывают подкожно б мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соединения вводят через 60 мин. Контрольная группа получае только носитель. Животных с птозом в каждой группе подсчитывают через 60 и )20 мин. Результаты оценивают и устанавливают как в случае предыдущего теста 2 на птоз.

Подавление судороги, вызванной никотином.

Тест-опыт осуществляют на белых 1 мьппах по методу Стона. Через l ч после орального введения вводят

1,4 мг/кг никотина внутривенно, Возникшие судороги в обработанной и контрольной группах регистрируют.

Подавление судороги за счет пентетразола.

Опыт осуществляют на белых мышах по модифицированному методу Banzinger и Напе. Для каждой дозы используют группы, состоящие из 6 животных.

Благодаря введению интраперитонеально дозы пентетразола .:125 мг/кг вызывают разгибательную судорогу задних конечностей. Оральные дозы испытуемого соединения вводят за 1 ч до введения пентетразола.

Антиперистальтическое действие на мьппах. Антиперистальтическое действие определяют rro методу Stickney и сотр.на белых мьппах (вес тела 20-25 г). Дозы испытуемого соединенения вводят орально за 60 мин до введения суспензии угля, Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологический раст:. вор хлорида натрия соответственно другой носитель. Животных умерщвляют через 20 мин после введения суспензии угля, и измеряют длину всего тонкого кишечника, заполненного углем отрезка. Определяют, выраженное в процентах к контролю, подавление.

В качестве положительного действия рассматривают те случаи, в которых заполненный углем участок не превышает 50% всего тонкого кишечника.

С помощью трансформируемых данных рассчитывают значения ЭЭщ>, I

Анальгетическое действие на мышах (Writhing-тест).

Опыт осуществляют на белых мьппах по модифицированному методу Neubould, 0 75%-ный раствор уксусной кислоты вводят интраперитонеально в объеме

20 мл/кг. Даются подавления, выраженные в % к контрольной группе.

Испытываются следующие соединения:

1) 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-иминотиазолидин гидрохлорид; . 2) 3-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-2-имино-тиазолидин гидрохлорид1

3) 3-(5-хлор-2-нитрофенил)-2-иминотиаэолидин;

1549480

4) 3-(2-нитрофенил)-2-иминотиазолидин;

5) 3-(2-нитро-4-метоксифенил)-2иминотиазолидин гидробромид.

Результаты испытаний представлены в табл.l-б.

Та блиц а4

Подавление судороги за счет пен тетразола

ЬРво1 мг/кг

Испытуемое соединение

Таблица!

Терапевтический

ЭРво 9 мг/кг

Антагонизм к

10 птозу за счет тетрабеназина

ЬРвр 9 мг/кг

Испытуемое соединение индекс

l6,6

19, 11

4,3

2050

1

Т риме т ад но н

34

490

Терапевтический индекс

ЭРвр 9 мг/кг

Т а б л и ц а 5

Подавление пеЬРвр мг/кг

Испытуемое соединение

650 40

225 12

16,3 ристальтики кишечника

18,7

ЭР,.р Терапевмг/кг тический индекс

800 8 100

700 140 5

700 . 18 28 9

650 105 6,2

380 185 2,01

4

5

Папаверин

LD y мг/кг

Антагонизм к,Испытуемое соединение

Таблицаб т" птозу за счет резерпина

Испытуемое соединение

Анальгетическое действие

ЬР50 4 мг/кг

ЭРщ >. Терапевмг/кг тический

1 (индекс

Терапевтическое действие

ЭРв мг/кг

Амитриптилин

650 40

225 65

16,3

700

17 5

3,5

Парацетамол

5 l 0 (180

2,8

Подавление летальности за счет

LD p мг/кг

Испытуемое соединение никотина

Терапевтический

3DSo 9 мг/кг индекс

122

14,4

4

Тригексифенидил

1100 9

700 50

650 45

365 40

9,1

Амитриптилин

Гидробромид

2-имино-3-(2-нитро-4-метоксикарбонилфенил)-, имидазолидин

10-20

Т а б л и ц а 2

ТаблицаЗ

Исследование фармакологической активности предлагаемых соединений в сравнении с известным — гидроброми50 ом . . 2-иьщно-3- (2-нитро-4-меток сикарбонилфенил)-имидазолидина показывает, что предлагаемые соединения обладают антидепрессивной активностью, сравнимой с антидепрессивной активностью известного (табл.l), но проявляют при этом также антиэпилептическую, антипаркинсоновую и анальгетическую активностями, которыми не обладает извес. e соединение, 1549480

12 формулаизобретения

Составитель Н. Капитанова

Редактор О. Головач Техред Л.Сердюкова Корректор H. Король

Заказ 147 Тираж 337 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Способ получения производных иминотиазолидина общей формулы

QgN щ (Rl„©ignis

1 3 где п = 0 или l;

R — галоген, трифторметил или метоксигруппа, или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что изотиоцианат общей формулы! где R и п имеют указанные значения, подвергают циклизации при кипячении в среде низшего алифатического спирта в присутствии хлористого водорода и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его гидрохлорида.