Новые промежуточные продукты и способ получения производных камптотецина (срт-11) и родственных соединений

Новые промежуточные продукты и способ получения производных камптотецина (срт-11) и родственных соединений

Реферат

 

Описываются новые промежуточные продукты камптотецина общей формулы (I), где R_a представляет собой атом хлора, низшую алкоксигруппу, R_b представляет собой атом водорода, С_1-8алкил, гидроксиС_1-8алкил, группу -С(O)Н или группу (a), R_c представляет собой группу, выбранную из ряда формул (II-IХ) или R_b и R_c вместе образуют остаток формулы -СН₂-O-С(O)-С(ОН)(R₆)- или -СН₂-О-СН(ОН)-С(ОН)(R₆)-, R_d представляет собой атом хлора или группу C(O)OR₄, R₃ представляет собой атом водорода или бензил, R₄ представляет собой С_1-8алкил, R₅ представляет собой атом водорода, R₆ представляет собой С_1-8алкил, R₇ представляет собой атом водорода. Соединения являются эффективными противораковыми лекарственными средствами. Описывается также способ получения производных камптотецина (СРТ-11) и родственных соединений.

6 с. и 50 з.п. ф-лы.

В данном изобретении описываются и заявляются новые промежуточные продукты и способы синтеза производных камптотецина, например иринотекана, и других соединений, имеющих отношение к синтезу СРТ-11. Описываются также родственные способы и соединения, например новый способ получения маппицина.

Уровень техники Соединение, которому дано обозначение 14СРТ в этом документе, упоминается в М. Shamma, D.A. Smithers, V.St. George, Tetrahedron, 1973, 1949-1954.

Асимметрический синтез этого соединения, 14СРТ, описывается в следующих публикациях (сгруппированы автором): Группа 1.

Н. Terasawa, М. Sugimori, A. Ejima, Y. Tagawa, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3382-3385.

A. Ejima, Н. Terasawa, М. Sugimori, Н. Tagawa, J.C.S. Perkin I, 1990, 27-31.

H. Tagawa, Н. Terasawa, A. Ejima, US Patent 4778891 (Oct. 18, 1988).

H. Tagawa, H. Terasawa, A. Ejima, EP 220601 (Oct 14, 1986).

Группа 2.

M.C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wall, J. Med. Chem. 1987, 2317-2319.

M.C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wall, US Patent 5053512 (Oct. 1, 1990).

M. E. Wall, M. C. Wani, A.W. Nicholas, G. Manikumar, US Patent 4894456 (Jan. 16, 1990).

M. E. Wall, M.C. Wani, A.W. Nicholas and G. Manikumar, WO 90/03169 (Sep. 28, 1988).

Предпосылки создания изобретения Производные камптотецина, например иринотекан, являются эффективными противораковыми лекарственными средствами. В данном изобретении описывается эффективный способ синтетического получения различных производных капмтотецина, включая иринотекан или СРТ-11, и других полезных соединений, подобных маппицину.

Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение включает соединения, способы, реакции и реагенты, показываемые здесь в СХЕМАХ, формулах и фигурах. Эти соединения, способы, реакции и реагенты можно использовать для получения производных камптотецина, например СРТ-11, и других родственных соединений, например маппицина.

Конкретными соединениями, выбранными из соединений, описанных и обозначенных в данном описании, являются соединения, обозначенные в СХЕМАХ как 2G, 3G, 4G, 5G, 6G, 7GG, 7GA, 8GG, 8GA, 8GB, 9GG, 9GA, 10G, 10G(S), 10G(R), 11G, 11G(S), 11G(R), 12GA-1, 12GA-1(S), 12GA-1(R), 12GA-2, 12GA-2(S), 12GA-2(R), 12GB-1, 12GB-1(S), 12GB-1(R), 12GB-2, 12GB-2(S), 12GB-2(R), 12G, 12G(S), 12G(R), 13G, 13G(S) или 13G(R), где R₁ представляет любой необязательно замещенный C_1-8 алкил, включая низший алкил, C_3-10 циклоалкил, низший алкил- C_3-10 циклоалкил, алкенил, арил, замещенный арил, алкиларил или замещенный алкиларил, включая бензил или замещенный бензил; где R₂ представляет H, а) любой необязательно замещенный алкил, включая C_1-8 алкил, алкиларил, включая C_1-6 алкиларил, C_1-8 алкил-C₆ арил, замещенный бензил и незамещенный бензил; б) -C(O)-R₃ или в) -C(R₇)₂-O-R₃, где каждый R₇ независим от другого; где R₃ представляет H, необязательно замещенный C_1-8 алкил, включая низший алкил, циклоалкил, алкенил, арил, замещенный арил и алкиларил, или замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил; где R₄ представляет H, необязательно замещенный C_1-8 алкил, включая низший алкил, C_3-10 циклоалкил, низший алкил-C_3-10 циклоалкил, алкенил, арил, замещенный арил, алкиларил или замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил; где R₅ представляет H, необязательно замещенный C_1-8 алкил, включая низший алкил, арил, замещенный арил, или две группы R₅ могут быть соединены с образованием циклопентана, или циклогексана, или их замещенных производных; где R₆ представляет необязательно замещенный C_1-8 алкил, низший алкил, включая этил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил, C_3-10 циклоалкил, низший алкил-C_3-10 циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, где R₇ независимо представляет H, необязательно замещенный C_1-8 алкил, включая низший алкил, арил, замещенный арил, алкиларил, замещенный алкиларил, или два R₇ могут быть соединены с образованием циклопентана, или циклогексана, или их замещенных производных; где R₈ представляет необязательно замещенный C_1-6 алкил, включая низший алкил, включая трет-бутил, C_3-10 циклоалкил, низший алкил-C_3-10 циклоалкил, алкенил, арил, замещенный арил, алкиларил или замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил.

Другие конкретные соединения по изобретению выбраны из соединений, описанных и обозначенных в описании как 2СРТ, 3СРТ, 4CPT, 5CPT, 6CPT, 7CPT, 7CPTA, 8CPTG, 8CPTA, 8CPTAB, 9CPTG, 9CPTA, 9CPTB, 10CPT, 10CPT(S), 10CPT(R), 11CPT, 11CPT(S), 11CPT(R), 12CPTA-1, 12CPTA-1(S), 12CPTA-1(R), 12CPTA-2, 12CPTA-2(S), 12CPTA-2(R), 12CPTB-1, 12CPTB-1(S), 12CPTB-1(R), 12CPTB-2, 12CPTB-2(S), 12CPTB-2(R), 12CPT, 12CPT(S), 12CPT(R), 13CPT, 13CPT(S) и 13CPT(R), где R₁-R₉ определяются выше.

Другие конкретные соединения по изобретению выбраны из соединений, описанных и обозначенных в описании как 6MG, 7MG, 8MG, 9MG, 10MG, 11MG, 12MG, 13MG за исключением 13MG, у которого R₆ представляет C_1-2 алкил, где радикалы имеют такие же значения, как указанные выше радикалы.

Другие конкретные соединения по изобретению выбраны из соединений, описанных и обозначенных в описании как 5ММ, 6ММ, 7ММ, 8ММ, 9ММ, 10ММ, 11ММ или 12ММ.

Кроме соединений в этом изобретении описываются и заявляются также различные способы, обозначенные как СТАДИИ. Эти СТАДИИ включают СТАДИИ, описанные и обозначенные в описании как СХЕМА G, включающая СТАДИЮ 2, или СТАДИЮ 3, или СТАДИЮ 4, или СТАДИЮ 5, или СТАДИЮ 5а, или СТАДИЮ 5b, или СТАДИЮ 6, или СТАДИЮ 7GG, или СТАДИЮ 7GA, или СТАДИЮ 8GG, или СТАДИЮ 8GA, или СТАДИЮ 8GB, или СТАДИЮ 9GG, или СТАДИЮ 9GA, или СТАДИЮ 9GB, или СТАДИЮ 10GG, или СТАДИЮ 10GA, или расщепление на энантиомеры СТАДИИ 10, или СТАДИЮ 11, или СТАДИЮ 12, или СТАДИЮ 13, или СТАДИЮ 14, или любое их сочетание, содержащее две или более СТАДИЙ.

Кроме того, описываются и заявляются СТАДИИ, описанные и обозначенные в описании как СХЕМА CPT, включающая СТАДИЮ 7G или СТАДИЮ 7А, или СТАДИЮ 8G, или СТАДИЮ 8А, или СТАДИЮ 8В, или СТАДИЮ 9G, или СТАДИЮ 9А, или СТАДИЮ 9В, или СТАДИЮ 10G, или СТАДИЮ 10А, или СТАДИЮ 11, или СТАДИЮ 12, или СТАДИЮ 13, или СТАДИЮ 14, или любую комбинацию их, содержащую две или более СТАДИЙ.

Кроме того, описываются и заявляются СТАДИИ, описанные и обозначенные в описании как СХЕМА M-G, включающая СТАДИЮ 5, или СТАДИЮ 6, или СТАДИЮ 7, или СТАДИЮ 8, или СТАДИЮ 9, или СТАДИЮ 10, или СТАДИЮ 11, или СТАДИЮ 12, или СТАДИЮ 13, или любую комбинацию их, содержащую две или более СТАДИЙ.

Кроме того, описываются и заявляются СТАДИИ, описанные и обозначенные в описании как СХЕМА М-М, включающая СТАДИЮ 5, или СТАДИЮ 6, или СТАДИЮ 7, или СТАДИЮ 8, или СТАДИЮ 9, или СТАДИЮ 10, или СТАДИЮ 11, или СТАДИЮ 12, или СТАДИЮ 13, или любую комбинацию их, содержащую две или более СТАДИЙ.

Дополнительное описание изобретения и описание предпочтительных осуществлений изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединения по данному изобретению идентифицируют двумя способами: описательными названиями и указанием структур, показывающих различные химические структурные элементы. В подходящих случаях присущую им стереохимию описывают также в названии или отображают в структурах. В некоторых случаях, когда молекула имеет два хиральных центра, указывают стереохимию только одного хирального центра, если стереохимия другого хирального центра не рассматривается, стереохимия другого хирального центра представлена нерасщепленной или рацемической смесью. Все температуры приводятся в градусах по шкале Цельсия независимо от того, указаны ли они как "^o" или "^oC" или нет. Минуты могут быть написаны как м или мин. Час может быть написан как Ч или ч. Аббревиатура в описании стандартная или понятная химику, если не оговорена особо. Когда соединения добавляют или подвергают любым образом воздействию других соединений, можно сказать, что их "смешивают" с этими соединениями. Обычно целью смешивания соединений является промотирование химических реакций среди одного или нескольких смешанных соединений. Можно также применять следующие термины.

НЕОБЯЗАТЕЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЙ. Термин "замещенный" или "необязательно замещенный" обычно обозначает прежде всего "C_1-8 алкил", но следует учесть, что он включает все варианты всех групп. Термин может обозначать группу или радикал, который замещен галогеном, низшим алкилом, моно- или ди(низший алкил)замещенным низшим алкилом, (низший алкил)тио, галогензамещенным низшим алкилом, аминозамещенным низшим алкилом, моно- или ди(низший алкил)замещенной амино, низшим алкенилом, низшим алкинилом, галогеном, низшим алкокси, арилокси, арил(низшим алкилом), гидрокси, циано, амино, моно- и ди(низший алкил)амино или нитро и тому подобное. Химик, являющийся специалистом в данной области, обычно должен знать, когда и как провести такие очевидные замещения.

АЛКИЛ. Заключенный в скобки термин (C_n-C_m алкил) включает такие значения, что соединение (C₁-C₈) должно включать соединения, содержащие от 1 до 8 углеродов, и их изомерные формы. Разные углеродные остатки являются алифатическими углеводородными радикалами и включают разветвленные и неразветвленные формы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил и н-октил и его изомерные формы.

н-АЛКИЛ. Заключенный в скобки термин (C_n-C_m н-алкил) имеет такие значения, чтобы соединение (C₁-C₈) включало соединения, содержащие от 1 до 8 атомов углерода и имело неразветвленную форму цепи.

НИЗШИЙ АЛКИЛ. Термин "низший алкил" относится к разветвленным или неразветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от одного до шести атомов углерода. Представителями таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изомерные формы пентила, изомерные формы гексила и тому подобное.

(НИЗШИЙ АЛКИЛ)ТИО. Термин "(низший алкил)тио" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, присоединенной к исходному молекулярному остатку через атом серы. Типичные (низший алкил)тиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и тому подобное.

АЛКОКСИ. Алкокси, представляемый формулой -OR₁, где R₁ представляет (C₁-C₈)алкил, относится к алкильному радикалу, который присоединен к остальной части молекулы посредством кислорода и включает разветвленные или неразветвленные формы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, н-гексокси, изогексокси, н-гептокси, изогептокси и н-октокси и тому подобное.

НИЗШИЙ АЛКОКСИ. Термин "низший алкокси" обозначает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к исходному молекулярному остатку через атом кислорода. Представители таких групп включают метокси, этокси, бутокси и тому подобное.

АЛКЕНИЛ. Алкенил относится к радикалу алифатического ненасыщенного углеводорода, имеющего по меньшей мере одну двойную связь, и включает как разветвленные, так и неразветвленные формы, например этенил (-CH=CH₂), 1-метил-1-этенил, 1-пропенил(-CH₂-CH= CH₂), 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-пентенил, аллил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 3-метилаллил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 3-метил-1-гексенил, 3-метил-2-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 1-метил-4-гептенил, 3-метил-1-гептенил, 3-метил-2-гептенил, 1-октенил, 2-октенил или 3-октенил и тому подобное.

АЛКИНИЛ. Термин алкинил относится к одновалентному разветвленному или неразветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, например этинилу, пропинилу и тому подобное.

ЦИКЛОАЛКИЛ. Заключенный в скобки термин (C_n-m циклоалкил) включает такие значения, чтобы соединение (C_3-10) включало радикалы насыщенного циклического углеводорода, содержащего от 3 до 10 углеродов в его циклической цепи. Термин может включать также алкилзамещенный циклоалкил, такой как циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил и тому подобное. Каждый из этих остатков, когда это приемлемо, может быть замещен.

ГЕТЕРОАЛКИЛ. Термин "гетероалкил" относится к алкилам, как описано выше, только где один, два или три несоседних атома углерода замещены гетероатомами, например азотом, серой и кислородом.

АРИЛ. Термин (C_6-12)арил относится к базовой структуре, содержащей от 6 до 12 атомов углерода, одному или двум конденсированным или неконденсированным ароматическим кольцам, которые могут быть необязательно замещены или замещены 1-3 группами гидрокси, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ алкил, трифторметил, фтор, хлор или бром. Примерами "арила" являются: фенил, м-метилфенил, п-трифторметилфенил, -нафтил, -нафтил, (о-, м-, п-)толил, (о-, м-, п-)этилфенил, 2-этилтолил, 4-этил-о-толил, 5-этил-м-толил, (о-, м- или п-)пропилфенил, 2-пропил-(о-, м- или п-)толил, 4-изопропил-2,6-ксилил, 3-пропил-4-этилфенил, (2,3,4-, 2,3,6- или 2,4,5- )триметилфенил, (о-, м- или п-)фторфенил, (о-, м- или п-трифторметил)фенил, 4-фтор-2,5-ксилил, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-)дифторфенил, (о-, м- или п-)хлорфенил, 2-хлор-п-толил, (3-, 4- , 5- или 6-)хлор-о-толил, 4-хлор-2-пропилфенил, 2-изопропил-4-хлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, (3- или 4-)хлор-2-фторфенил, (о-, м- или п-)трифторфенил, (о-, м- или п-)этоксифенил, (4- или 5-)хлор-2-метоксифенил и 2,4-дихлор-(5- или 6-)метилфенил и тому подобное. Каждый из этих остатков, когда это уместно, может быть замещен.

АЛКИЛАРИЛ. Термин арилалкил относится к алкильным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, и их изомерным формам, которые замещены арильными группами, содержащими от 6 до 12 атомов углерода, как описывается выше.

ГЕТЕРОЦИКЛЫ. Примеры гетероциклов включают: (2-, 3- или 4-)пиридил, имидазолил, индолил, Nⁱⁿ-формилиндолил, Nⁱⁿ-C₂-C₅ алкил-C(O)-индолил, [1,2,4] -триазолил, (2-, 4-, 5-)пиримидинил, (2-, 3-) тиенил, пиперидинил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразинил, пиперазинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, пурил, феназил, карбазолил, тиенил и бензотиенил, тиенил, индолил, изохинолил и тому подобное. Каждый из этих остатков, когда это уместно, может быть замещен.

ГЕТЕРОАРИЛ. Гетероарил относится к моно- или бициклической структуре, содержащей в кольцах 5-12 атомов, где как минимум одно кольцо ароматическое, но только где один, два или три несоседних атома углерода замещены гетероатомами, такими как атом азота, серы и кислорода. Примеры их могут включать пиридин, тиофен, фуран, пиримидин, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 1-фталазинил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-тетразолил, 1-индолил, 1-индазолил, 2-изоиндолил, 1-пуринил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил и 5-изотиазолил. Каждый из этих остатков, когда это уместно, может быть замещен.

ХИРАЛЬНОСТЬ. Специалистам данной области очевидно, что соединения по этому изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и могут существовать в оптически активных формах, включая цис-/транс- и/или R- и S-изомерные формы и их смеси. Объем этого изобретения включает все эти формы, энантиомерные или диастереомерные формы соединений, включая оптически активные формы, в чистой форме или в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, включая цис-/транс-изомерные формы. Терапевтические свойства соединений могут в большей или меньшей степени зависеть от стереохимии отдельного соединения. Расщепление на энантиомеры можно выполнять при помощи расщепляющих на энантиомеры средств, например оптически активной дибензоилвинной кислоты, камфорасульфокислоты, бис-о-толуоилвинной кислоты, винной кислоты и диацетилвинной кислоты.

ОПТИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА иногда обозначается как "% ее" (% энантиомерного избытка).

Способы и соединения изобретения Приведенные ниже способы относятся к соединениям и формулам, идентифицированным в СХЕМАХ.

СПОСОБЫ, РЕАКЦИИ И СОЕДИНЕНИЯ СХЕМЫ G Общее описание реакций Все значения радикалов для способов, описанных ниже, определяются выше в кратком изложении сущности изобретения и в определениях. Ниже раскрываются более предпочтительные заместители.

СТАДИЯ 1. (Цитразиновая кислота ---> 1 G) Исходный материал, дихлоризоникотиновая кислота, является известным соединением и ее легко получить из коммерчески доступной цитразиновой кислоты.

Способы получения и диапазон приемлемых условий известны и указываются в следующей ссылке: М. Е. Baizer, М. Dub, S. Gister, N.G. Steinberg, J. Am. Pharm. Assoc., 1956, 45, 478-480. Применение солей тетраалкиламмония и третичных аминов в реакции этого типа описывается в Chemical Abstracts, CA 97, 216024, и East German patent, DD 154538 by E. Schroetter, H. Schick, H. Niedrich, P. Oehme and L. Piesche. Смотри также W.H. Levelt and J.P. Wibaut, Rec. Trav. Chem., 1929, 44, 466.

По предпочтительному способу цитразиновую кислоту нагревают с оксихлоридом фосфора и хлоридом тетраалкиламмония или гидрохлоридом третичного амина, наиболее предпочтительно с хлоридом тетраметиламмония, при температуре между 120^o и 140^o в течение приблизительно от 12 до 24 часов. Смесь затем подвергают реакции с водой, получая продукт 1CPT.

СТАДИЯ 2. (1 G ---> 2 G) 2,6-Дихлоризоникотиновую кислоту растворяют или суспендируют в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, и подвергают взаимодействию с избытком этилмагнийгалогенида или этиллития в растворе диэтилового эфира или тетрагидрофурана при температуре между около - 30^o и +10^o. Избыток этилмагнийгалогенида или этиллития разлагают реакцией с разбавленной кислотой, такой как соляная кислота, или реакцией сначала со сложным эфиром, таким как метилформиат, или кетоном, таким как ацетон, и последующей реакцией с разбавленной кислотой, например соляной кислотой.

В соответствии с другим вариантом 2,6-дихлоризоникотиновую кислоту можно превратить в ее хлорангидрид реакцией с тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора и затем превратить в амид Weinreb. Смотри S. Nahm and S.M. Weinreb, Tet. Lett, 1981, 3815-3818. Амид Weinreb затем растворяют в используемом в реакции эфирном растворителе, например диметиловом эфире, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане, и подвергают взаимодействию с избытком этилмагнийгалогенида или этиллития в растворе диэтилового эфира или тетрагидрофурана при температуре между около -30^o и около +10^o. Продукт затем выделяют после реакции промежуточного комплекса с разбавленной кислотой, такой как соляная кислота. Предпочтительный R₆ представляет низший алкил, включая C_1-4 алкил и этил, арил и замещенный арил, алкиларил и замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил, C_3-10 циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, предпочтительно C_1-4 алкил, этил, бензил.

СТАДИЯ 3. (2 G ---> 3G) Алкилкетон, обозначенный в СХЕМЕ G (см. в конце описания) как 2G, подвергают взаимодействию со спиртом или диолом в присутствии триметилхлорсилана. Спирты могут быть диолами (двухатомными спиртами), например этиленгликолем, 1,3-пропандиолом или 2,2-диметил-1,3-пропандиолом, или одноатомными спиртами, например метанолом. Предпочтительным спиртом является этиленгликоль. Когда применяют этиленгликоль, получают этиленкеталь, другие кетали можно получить при использовании других спиртов. Можно добавлять растворитель, например метиленхлорид. Реакцию проводят при температуре между около 0^o и около 60^o, предпочтительно при около 40^o. Предпочтительный R₆ представляет низший алкил, включая C_1-4 алкил и этил, арил и замещенный арил, алкиларил и замещенный алкиларил, включая бензил и замещенный бензил, C_3-10 циклоалкил, гетероарил или замещенный гетероарил, предпочтительно C_1-4 алкил, этил, бензил.

СТАДИЯ 4. (3 G ---> 4G) Соединение в СХЕМЕ G (см. в конце описания), обозначенное 3G, подвергают взаимодействию с алкоксидом натрия или калия либо в избытке спирта, либо растворителя, такого как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре между около 20^o и 80^o. Алкоксидом, или предпочтительной группой R₁ СХЕМЫ G, может быть любая из ранее определенных низших алкильных, циклоалкильных, C_3-10 циклоалкильных, алкенильных, арильных и арилалкильных групп, включая бензил и замещенный бензил. Наиболее предпочтительными группами R₁ являются метил и бензил.

СТАДИЯ 5а (необязательная) и СТАДИЯ 5b. (4G ---> 5G) СТАДИЯ 5а. Обзор орто-направленных реакций металлирования был опубликован, смотри V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, vol. 90, pp. 879-933, он включен здесь в качестве ссылки.

Соединение в СХЕМЕ G (см. в конце описания), обозначенное как 4 G, растворяют в растворителе и подвергают взаимодействию с алкиллитиевым основанием или ариллитиевым основанием для образования пиридиланиона. Получаемый анион затем подвергают взаимодействию с электрофилом и продукт выделяют после дальнейшей реакции с разбавленной кислотой. Подходящими растворителями для реакции являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, или углеводороды, такие как толуол, гексан, гептан, циклогексан или изооктан, или смеси любых из этих или подобных растворителей.

Алкиллитием может быть метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Температура реакции может быть между около -40^o и около +50^o. Электрофилом может быть алкилгалогенид, такой как метилиодид, диметилсульфат, хлорметилметиловый эфир, бензилхлорметиловый эфир или бензилбромид: альдегиды или кетоны, такие как формальдегид, ацетон, бензальдегид или другие подобные соединения; или амиды, такие как формамиды, включая диметилформамид, N-формилпиперидин или N-формилморфолин или N-метилформанилид или подобные формамиды. Кислотой, используемой для выделения продукта, может быть соляная кислота, уксусная кислота, серная кислота или другие кислоты от средней силы до сильных.

Предпочтительным растворителем является гептан, предпочтительным основанием является н-бутиллитий и предпочтительным амидом является N-формилпиперидин. Реакцию предпочтительно проводят при температуре между около -5^o и около +5^o. Очистку продукта можно проводить кристаллизацией, хроматографией или через образование бисульфитного аддитивного соединения, которое можно разложить реакцией либо с кислотой, либо с основанием.

Заметьте, что СТАДИЯ 5а может быть пропущена, для получения 5G СТАДИЮ 5b можно проводить без СТАДИИ 5а.

СТАДИЯ 5b.

Альдегид СТАДИИ 5а восстанавливают в спирт гидридным восстановителем, таким как борогидрид натрия. Реакцию можно проводить с использованием спирта, например метанола или 2-пропанола, в качестве растворителя, или ее можно проводить в двухфазной среде с использованием воды и органической фазы, состоящей из гептана, метиленхлорида или метил-трет-бутилового эфира или смеси этих и подобных растворителей. Можно добавлять катализатор межфазового переноса, такой как хлорид тетрабутиламмония, но это необязательно.

СТАДИЯ 5а и СТАДИЯ 5b (4G ---> 5G) Предпочтительным R₂, показанным в СХЕМЕ G, может быть H или а) любой необязательно замещенный C_1-8 алкил, алкиларил, C_1-8 алкиларил, включая C_1-8 алкил-C₆ арил, замещенный бензил и незамещенный бензил: б) -C(O)-R₃ или в) -C(R₇)₂-O-R₃, где каждый R₇ не зависит от другого; и где R₃ и R₇ определены выше в кратком изложении сущности изобретения. За этой последовательностью реакций следует непосредственно ниже указанная СТАДИЯ 6 СХЕМЫ G, см. в конце описания, только когда R₂ представляет б) -C(O)-R₃ или в) -C(R₇)₂-O-R₃, где каждый R₇ не зависит от другого. Когда R₂ представляет H или любой необязательно замещенный C_1-8 алкил, алкиларил, C_1-8 алкиларил, включая C_1-8 алкил-C₆ арил, замещенный бензил и незамещенный бензил, то реакции идут в соответствии со СХЕМОЙ M-G и СХЕМОЙ М-М и могут привести к получению маппицина или аналогов маппицина.

СТАДИЯ 6. (5 G ---> 6 G) (CXEMA G - продолжение) Спирт подвергают взаимодействию с основанием и алкилирующим агентом в подходящем растворителе с получением продукта. Основаниями могут быть гидриды, такие как гидрид натрия или гидрид калия, или алкоксидные основания, такие как трет-бутоксид калия.

Подходящими растворителями являются эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, или спирты, такие как трет-бутанол. Температура может быть между около 15^o и около 80^o. Предпочтительным основанием является трет-бутоксид калия и предпочтительными растворителями являются ТГФ или МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) при температуре предпочтительно между около 20^o и около 40^o.

В соответствии с другим вариантом реакцию можно проводить в условиях переноса фаз, используя воду и органический растворитель, такой как метиленхлорид или углеводороды, например гексан, гептан или толуол, или подобные растворители. Основанием может быть гидроксид, такой как гидроксид натрия или калия, или карбонат натрия или калия. Можно добавлять катализатор межфазового переноса, например хлорид тетрабутиламмония, и предпочтительный диапазон температуры находится между около 10^o и около 30^o.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СТАДИИ Имеются 2 различные реакции Стадии 7, ряды 7GG и 7GA; 3 различные реакции Стадии 8, ряды 8GG, 8GA, 8GB: 3 различные реакции Стадии 9, ряды 9GG, 9GA, 9GB и 2 различные реакции Стадии 10, ряды 10GG и 10GA, за которыми следует процедура расщепления на энантиомеры Стадии 10. Смотри Схему G в конце описания.

СТАДИЯ 7 GG и СТАДИЯ 10GA. (6G ---> 7 GG) и (9GA ---> 10 G).

Реакции карбонилирования арилгалогенидов, катализируемые палладием с нулевой валентностью, хорошо известны, смотри J.К. Stille and P.К. Wong, J. Org. Chem., 1975, 40, 532-534, но арилхлориды обычно имеют низкую реакционную способность в этих реакциях. Известно, что в противоположность простым арилхлоридам, 2-хлорпиридины легко претерпевают реакции внедрения с участием палладия с нулевой валентностью. Известны различные реакции сочетания 2-хлорпиридинов, катализируемые палладием с нулевой валентностью, но в литературе не описаны реакции карбонилирования 2-хлорпиридинов, катализируемые палладием с нулевой валентностью.

Соединения, обозначенные 6G, подвергают реакции с оксидом углерода и спиртом в присутствии растворимой соли палладия II (такой как ацетат палладия), фосфинового лиганда (такого как 1,3-бисдифенилфосфинопропан) и основания, такого как ацетат натрия или калия, карбонат натрия или калия, триэтиламин или три-н-бутиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.

Предпочтительной группой R₃, приведенной в СХЕМЕ G (см. в конце описания), может быть любая из ранее определенных, H, низших алкильных, циклоалкильных, алкенильных, арильных и арилалкильных групп, включая бензильную и замещенную бензильную группы. Более предпочтительными группами R₃ являются метил и бензил.

Предпочтительной группой R₄ спирта, приведенного в СХЕМЕ G (см. в конце описания), может быть любая из ранее определенных, H, низших алкильных, циклоалкильных, алкенильных, арильных и арилалкильных групп, включая бензильную и замещенную бензильную группы. Более предпочтительной группой R₄ является н-пропил. Диапазон температур находится между около 50^o и около 100^o.

Предпочтительная группа R₇ независимо представляет H, низший алкил, арил, алкиларил, замещенный арил, замещенный алкиларил или две группы R₇ могут быть соединены с образованием циклопентана или циклогексана или их замещенных производных.

Некоторые ссылки, описывающие реакции внедрения, указанные в приведенной выше СТАДИИ 7, следующие: а) К. Isobe and S. Kawaguchi, Heterocycles, 1981, 16, 1603-1612; б) N. Sato, A. Hayakaws and R. Takeuchi, J. Het. Chem., 1990, 503-506; в) M. Ishikura, М. Kamada and M. Terashima, Synthesis, 1984, 936-938 и г) К. Isobe, К. Nanjo, Y. Nakamura and S. Kawaguchi, Bul. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 2141-2149.

СТАДИЯ 7 GA и СТАДИЯ 8 GG. (6 G ---> 7 GA), также для (7 GG ---> 8 GG) Кеталь гидролизуют реакцией с водой в присутствии сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Концентрация трифторуксусной кислоты может быть между около 50% и 90% и температура реакции между около 15^o и около 30^o. В соответствии с другим вариантом кеталь можно удалить реакцией обмена с кетоном, таким как ацетон или 2-бутанон, катализируемой сильной кислотой, такой как п-толуолсульфокислота или кислотная ионообменная смола, например смола амберлист А-15. Для реакции обмена предпочтительна температура около температуры флегмы кетона.

СТАДИЯ 8GA. (7GA ---> 8GA) Соединение 8GA растворяют в растворителе и подвергают реакции с виниллитием или винилмагнийгалогенидом. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или МТБЭ, либо взятый отдельно, либо в виде смесей, или в виде смесей с углеводородами, например толуолом, гептаном или циклогексаном. Температура реакции может быть между около -78^oC и около 25^o. Продукт выделяют после последующей реакции с разбавленной кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой. Предпочтительным реагентом является винилмагнийбромид в тетрагидрофуране, применяемом в качестве растворителя, при температуре от около -40^o до около 25^o, после этого реакцию гасят соляной кислотой. Предпочтительный R₅ независимо представляет H, низший алкил, арил, замещенный арил или две группы R₅ могут быть соединены с образованием циклопентана или циклогексана или их замещенных производных.

СТАДИЯ 8GB и СТАДИЯ 9GG. (7 GA ---> 8GB и 8 GG ---> 9 GG) Реакцию Виттига проводят путем взаимодействия кетона с раствором илида, полученным из соли метилтрифенилфосфония, предпочтительно бромида, и сильного основания, такого как н-бутиллитий, трет-бутоксид калия или бистриметилсилиламид калия, в растворителе, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане или ДМФ. Предпочтительным основанием является бистриметилсилиламид калия, предпочтительным растворителем ДМФ. Реакцию проводят при температуре между около -5^o и около 25^o. Время реакции между около 5 мин и около 2 часов.

СТАДИЯ 9GA. (8GA ---> 9GA) 9GA растворяют в растворителе и подвергают взаимодействию с озоном для получения промежуточного продукта. В зависимости от состава растворителя этот промежуточный продукт может быть озонидом или смесью гидропероксидов. Этот промежуточный продукт подвергают взаимодействию с подходящим восстановителем для получения продукта либо непосредственно, либо постадийно через образование промежуточного альдегида. Температура реакции может быть между около -78^o и около 25^o. Подходящими растворителями для реакции являются хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан или другие полихлорированные производные этана или этилена, либо взятые по отдельности, либо в виде смесей, или в виде смесей со спиртами, например метанолом. Предпочтительным растворителем является смесь метиленхлорида и метанола при температуре от около -78^o до около -40^o для первоначальной реакции с озоном и температуре от около ^o до 25^o для восстановления промежуточного продукта. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия.

СТАДИЯ 9GB и СТАДИЯ 10GG. (8 GB ---> 9 GA и 9 GG ---> 10 GG) Алкен превращают в диол осмилированием в стандартных условиях, смотри V. VanRheenen, R.C. Kelley and D.Y. Cha, Tet. Lett., 1976, 1973, каталитическим тетроксидом осмия и стехиометрическим соокислителем, например N-оксидом триметиламина или N-оксидом N-метилморфолина, либо в водном ТГФ, либо, предпочтительно, в трет-бутаноле, применяемом в качестве растворителя. Температура реакции может быть между около 15^o и около 50^o, предпочтительно около 40^o, в течение около 12-48 часов.

Альтернативой рацемическому осмилированию является использование асимметрического осмилирования, как описывается Sharpless, для превращения 9CРT непосредственно в 10G (R) или (S). Конкретные ссылки для асимметрического осмилирования по Sharpless следующие: G. A. Crispino, A. Makita, Z.-M. Wang, К.В. Sharpless, Tet. Lett., 1944, 543-546.

G. A. Crispino, K.-S. Jeong, H.C. Kolb, Z.-M. Wang, D. Xu, K.B. Sharpless, J. Org. Chem., 1993, 3785-3786 и многие ссылки, перечисленные в этой статье.

K.B. Sharpless, W.K. Amberg, U.S. Patent 5227543.

K. B. Sharpless, M. Beller, В. Blackburn, Y.Kawanami, H.-L. Kwong, Y. Ogino, T. Shibata, T. Ukita, L. Wang, PCT WO 92/20677.

J. Hartung, K.B. Sharpless, PCT WO 93/07142.

СТАДИЯ 10. Расщепление на энантиомеры (10 G ---> 10 G (R или S)) Рацемический диол, подобный 10 G, можно обработать ацетилирующим реагентом, подобным винилацетату, изопропенилацетату, уксусному ангидриду или этилацетату, в органическом растворителе в присутствии липазы. Возможные растворители включают простой эфир или гексан, липазой может быть cepaica, подобная Pseudomonas cepaica. При использовании этого способа можно получить индивидуальный ацетатный изомер и индивидуальный диоловый изомер. Реакцию обычно проводят при температуре между 25^o и 45^oC при концентрации субстрата 15-40 мг/мл. Продукты реакции можно разделить кристаллизацией с использованием обычных органических растворителей или обычной хроматографией на силикагеле. Оптическую чистоту (% ее) каждого энантиомера можно определить анализом ЯМР с хиральными шифт-реагентами или хиральной ВЭЖХ.

СТАДИИ 11-14 Следующие реакции можно проводить с индивидуальным энантиомером, или с рацемическими смесями, или смесями с другими отношениями энантиомеров. Продукт реакций будет зависеть от исходных материалов. СХЕМА G (см. в конце описания) и приведенные ниже стадии относятся для удобства к индивидуальному энантиомеру и приводятся в качестве примера. Индивидуальный энантиомер обычно обозначают заглавной буквой "R" или "S". Одним примером этого энантиомера является "10 G (R)". Рацемическую смесь обычно обозначают числом, за которым следует заглавная буква "G". Одним примером рацемической смеси является "10G". Смотри СХЕМУ G. Реакции по этому изобретению, конечно, не ограничиваются теми, которые приводятся в Схемах, например СХЕМА G не показывает СТАДИИ от 11 до 13 реакции для рацемических смесей, но они подразумеваются в СХЕМЕ и описываются здесь. Аналогично ряд "R" не показан полностью как ряд "S". СХЕМЫ являются только наглядными вспомогательными средствами и не представляют полное изобретение.

СТАДИЯ 11. (10G ---> 11G) Диол можно окислить в гидроксиальдегид, применяя окисление в условиях типа Swern, например ДМСО, оксалилхлорид и триэтиламин в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в диапазоне от около -78^o до около 25^o. В соответствии с другим вариантом окисление можно проводить раствором гипохлорита натрия, катализируемым TEMPO