Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям формулы

где заместители имеют следующие значения:

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами или

4. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C₆-C₁₄)-арил -(C₁-C₄)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

6. -C_nH2_n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

7. -C_nH_2n-nn-Z

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены остатком из ряда

1. арил с 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, CF₃, -CN, -NO₂, SO_q-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенила, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Сl, Вr, I, СF₃, SO_qR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO₂ или СО-R(9); или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу.

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный арилом с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO₂-R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН₂-СО-;

или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

4. -С_nН_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, SO_qR(15), OR (16), NR(11)R(12), -CN, -NO₂ или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF₃, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно СF₃;

5. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, CF₃, NR(19)R(20), -CN, NO₂;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -С_nН_2n-фенил с n, равным 1, 2, 3 или 4;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы (I) с R(1)

1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12

С-атомами или

4. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. -C_nH_2n-nn-Y,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. (C₆-C₁₄)-арил -(C₁-C₄)-алкил-карбонил, предпочтительно фенилацетил;

R(2) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

7. -C_nH_2n-nn-Z,

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2, 3 или 4; причем n не равно 1, если nn

равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23);

4. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

5. COOR(16);

6. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) и R(4) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF₃, -CN, SO_q-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, NR(11)R(12) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае небходимости замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

R(11), R(12), R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -CO-NH-, -СО-СО- или сульфонил;

Y и Z независимо друг от друга

1. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, F, Cl, Вr, СF₃, SO_qR(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN или CO-R(9);

или два остатка вместе образуют один конденсированный гетероциклический остаток, предпочтительно метилендиоксигруппу;

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами;

4. один из остатков, определенных в п.3, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, CF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или NR(11)R(12);

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом;

7. O-R(14);

8. O-R(17);

9. -SO₂-R(14);

10. арилалкилкарбонил, предпочтительно фенил-СН₂-СО- или

11. гетероциклил;

R(14) и R(17) независимо друг от друга

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -C_nH_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными радикалами из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO_qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или R(15) и R(18) независимо друг от друга

алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃, или NR(11)R(12);

R(16) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF₃, NR(19)R(20), -CN;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C_nH_2n-nn-фенил с n, равным 1, 2 или 3;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -C_nH_2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF₃, гидроксигруппа, NO₂, SO₂R(18), OR(16), SCF₃, NR(19)R(20), CO-R(9);

3. OR(14) или

4. SO₂-R(14);

5. 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), OR(16), NR(19)R(20) или CO-R(9);

7. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

8. один из определенных в п.3 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, СН₃, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

9. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

4. -C_nH_2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(2)

1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

3. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

4. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

5. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF₃, SO₂R(18), OR(16), нитро-, цианогруппа, NR(19)R(20), CO-R(9) или при этом два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

3. 1-нафтил или 2-нафтил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

5. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например 3,4-дигидрохиназолинил;

6. один из определенных в п.5 остатков, который замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или N(СН₃)₂;

7. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9- или 10 С-атомами, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

8. один из определенных в п.7 остатков, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или

1, если nn равно 2;

7. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), -OR(16), нитро-, цианогруппы, NR(19)R(20) или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном

остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены

на остаток из ряда

1. (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

8. -C_nH_2n-OR(17);

n - нуль, 1, 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород или метил;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃,

CN, SO₂-R(18), CO-R(21) или О-R(10);

R(8) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, N(СН₃)₂ или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил, метокси-, гидроксигруппы или N(СН₃)₂;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в случае необходимости замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

R(11) и R(12) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X карбонил, -СО-СО- -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

4. -C_nH_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO_qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9);

R(15) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или N(CH₃)₂;

R(16) 1. водород,

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, замещенный (C₁-C₄)-алкоксигруппой,

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃;

5. фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, CF₃, NR(19)R(20), -CN;

R(17) 1. водород;

2. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

3. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

4. -C_nH_2n-nn-фенил,

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3, или 4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, CF₃, SO_qR(15), OR(16), NR(11)R(12), -CN или CO-R(9) или

R(18) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором, предпочтительно CF₃, или NR(11)R(12);

R(19) и R(20) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или (C₁-C₄)-алканоил, предпочтительно ацетил;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C_nH_2nn-фенил с n, равным 1 или 2;

q независимо друг от друга нуль, 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Наиболее особенно предпочтительны соединения формулы (I) с

R(1) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

3. -C_nH_2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, цианогруппа, CF₃, гидроксигруппа, NO₂, SO₂R(18), ОСН₃, OCF₃, SCF₃, N(CH₃)₂, NH-CO-СН₃, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогеном, предпочтительно Cl или F:

3. OR(14) или

4. SO₂-R(14);

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2, 3 или 4; причем n не равно нулю

или 1, если nn равно 2;

4. -C_nH_2n-nn-Y,

Y 1. фенил;

2. OR(14) или

3. гетероарил, предпочтительно тиенил;

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3, причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. арил с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14

С-атомами, предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил или фенилацетил;

2. аминогруппа;

3. NR(22)R(23) или

4. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

5. -C_nH_2n-Y,

Y 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), ОСН₃, N(CH₃)₂ или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно тиенил, бензотиофенил, индолил или фурил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из группы F, Cl, CF₃, СН₃, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3 или 4;

6. -C_nH_2n-OR(14);

n - нуль, 1 или 2;

R(2) 1. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

2. алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, в котором от одного до всех атомов водорода заменены фтором;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

4. алкинил с 2, 3, 4 или 5 С-атомами;

5. -C_nH_2n-nn-Z

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, Вr, CF₃, SO₂R(18), -ОСН₃, -О(С₂H₄)ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппа, N(СН₃)₂, -NH-CO-СН₃, CO-R(9), феноксигруппа или феноксигруппа, однократно или многократно замещенная галогенами, предпочтительно Сl или F, или где два остатка вместе образуют метилендиоксигруппу;

nn - нуль или 2 и

n - нуль, 1, 2 или 3; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;

6. -C_nH_2n-nn-Z,

Z 1. фенил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, фенил, F, Сl, CF₃, SO₂R(18), -ОСН₃, -О(С₂Н₄)ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН₃)₂ или CO-R(9);

nn - нуль или 2 и

n - 1, 2 или 3; причем n не равно 1, если nn равно 2;

причем 1, 2 или 3 атома водорода в двухвалентном остатке -C_nH_2n-nn- независимо друг от друга заменены на остаток из ряда

1. (C₁-C₄) -алкоксикарбонил;

2. COOR(16) или

3. алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

7. -C_nH_2n-Z;

Z 1. 1-нафтил или 2-нафтил;

2. один из остатков, определенных в п.1, который замещен остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(18), ОСН₃, -O(С₂Н₄)ОСН₃, этокси-, гидрокси-, нитро-, цианогруппы, N(СН₃)₂, -NНСОСН₃ или CO-R(9);

3. гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, предпочтительно бензимидазолил, пиридил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, бензофуранил, например, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил, хиназолинил; например, 3,4-дигидрохиназолинил;

4. один из остатков, определенных в п.3, который замещен остатком из ряда F, Cl,

CF₃, СН₃, метокси-, гидроксигруппы или N(СН₃)₂;

5. циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами; предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или инданил;

6. один из остатков, определенных в п.5, который замещен фенилом; предпочтительно фенилциклопентил;

n - нуль, 1, 2 или 3;

8. -C_nH_2n-OR(17);

n - 2 или 3;

R(3) и R(4)

водород;

R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга

водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂-R(8), CO-R(21) или O-R(10);

R(8) метил или N(СН₃)₂;

R(9) и R(21) независимо друг от друга водород, метил или OR(13);

R(10) водород, метил или этил, в случае необходимости замещенный метоксигруппой; или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппа или N(СН₃)₂;

R(13) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

X - карбонил, -СО-СО-, -NH-CO- или сульфонил;

R(14) 1. водород;

2. метил или этил;

3. алкенил с 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, предпочтительно аллил;

4. -C_nH_2n-фенил с n, равным нулю или 1;

5. один из остатков, определенных в п.4, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(15), ОСН₃, N(СН₃)₂ или CO-R(9) или

6. алкенил с 2, 3, или 4 С-атомами;

R(15) метил или N(СН₃)₂;

R(16) водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, предпочтительно метил или трет-бутил;

R(17) 1. водород;

2. метил;

3. -C_nH_2n-фенил с n, равным нулю или 1;

4. один из остатков, определенных в п.3, причем фенильная часть замещена остатком из ряда алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, CF₃, SO₂R(15), ОСН₃, N(СН₃)₂ или CO-R(9) или

5. алкенил с 2, 3 или 4 С-атомами;

R(18) метил, CF₃, аминогруппа или N(CH₃)₂;

R(22) и R(23) независимо друг от друга водород или CO-OR(24);

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -C_nH_2n- фенил с n, равным 1 или 2;

а также их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными также являются соединения формулы Ia,

где остатки Х и с R(1) no R(7) имеют указанные выше значения, а также их физиологически приемлемые соли.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I и/или Iа, где остатки X, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют значения, указанные в Примерах 1-568.

Если группы или заместители могут встречаться в соединениях формулы I многократно, то все они могут принимать независимые друг от друга значения и могут быть одинаковыми или различными.

Как алкил, алкенил, так и алкинил могут независимо друг от друга быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержатся в других группах, например, в алкоксигруппах, алкоксикарбонильных группах или в аминогруппах, или когда они замещены.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил.

Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил. Алкенильные остатки могут также содержать две или более двойных связей, как например, бутадиенил или (СН₃)₂С=СН-СН₂-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂-.

Примерами алкинильных остатков являются этинил, 2-пропинил (пропаргил) или 3-бутинил. Алкинильные остатки могут также содержать две или более тройных связей.

Циклоалкил охватывает насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные остатки, которые могут быть моно-, би- или также трициклическими. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и инданил, которые могут быть также замещены, например, одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными остатками, в частности, метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.

Арильными группами с 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 С-атомами являются, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил являются предпочтительными.

Гетероарильные остатки и гетероциклические остатки предпочтительно являются производными гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов в цикле; особенно предпочтительно гетероциклы, которые содержат один или два или три, в частности, один или два одинаковых или различных гетероатома. Если не указано иначе, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Циклы предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, остатки которых могут быть пригодными для соединений формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол, 1,2-оксазол, 1,3-тиазол, 1,2-тиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1, 2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин, или фенотиазин, все в насыщенной форме (пергидро-форме) или в частично ненасыщенной форме (например, дигидро-форме или тетрагидро-форме) или в максимально ненасыщенной форме, если соответствующая форма является известной и стабильной. К подходящим гетероциклам относятся также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Ненасыщенные гетероциклы могут, например, содержать одну, две или три двойные связи в цикле. 5-Членные и 6-членные циклы в моноциклических и полициклических гетероциклах могут, в частности, быть также ароматическими.

Остатки этих гетероциклов могут быть всякий раз связаны через каждый пригодный атом углерода. Азотистые гетероциклы, которые содержат у циклического атома азота атом водорода или заместитель, например, пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут также быть связаны через кольцевой атом азота, в особенности, если соответствующий азот в гетероцикле связан с атомом углерода. Примерами могут быть тиенил в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, остаток фурана в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, остаток пиридил в виде 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, остаток пиперидина в виде 1-пиперидильного остатка, 2-пиперидильного остатка, 3-пиперидильного остатка или 4-пиперидильного остатка, тиоморфолиновый остаток в виде 2-тиоморфолинильного остатка, 3-тиоморфолинильного остатка или 4-тиоморфолинильного остатка (= тиоформолиновому остатку). Связанный через атом углерода остаток 1,3-тиазола или имидазола может быть связан во 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть незамещены или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых положениях, например, в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 4-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке во 2-положении и/или в 3-положении и/или в 5-положении и/или в 6-положении. Если не указано иное, в качестве заместителей могут быть, например, заместители, указанные при определении арильной группы, в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве дополнительных заместителей также оксогруппы и тиоксогруппы. Заместители гетероциклов, так же как и заместители карбоциклов, могут также образовывать кольцо, могут также быть сконденсированы в циклическую систему дополнительного цикла, так что, например, могут образоваться циклопента-конденсированные, циклогекса-конденсированные или бензоконденсированные циклы. В качестве заместителей у способного замещаться атома азота в гетероцикле речь идет, например, о незамещенных (C₁-C₅)-алкильных остатках и арилзамещенных алкильных остатках, арильных остатках, ацильных остатках, как СО-(C₁-C₅)-алкил или сульфонильных остатках, как SO₂-(C₁-C₅)-алкил. Подходящие азот-содержащие гетероциклы могут также быть представлены в виде N-оксидов или четвертичных солей с анионом одной из физиологически приемлемых кислот, в качестве противоиона. Пиридильный остаток может быть, например, представлен в виде пиридин-N-оксида.

В качестве гетероарила пригодны, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Гетероарильные остатки могут также быть полностью или частично гидрированными. Например, следует назвать пирролидин-1-карбонил-4,5-дигидроизоксазолил, 1,3-дигидро-1-оксо-бензо[с]фуранил или 3,4-дигидрохиназолинил.

Фенильные, нафтильные и гетероциклические остатки, например, гетероарильные остатки, могут, если не указано иное, быть незамещенными или содержать один или более, например, один, два, три или четыре одинаковых или различных заместителей, которые могут находиться в любом положении. Если не указано иное, в этих остатках в качестве заместителей могут выступать, например, заместители, указанные при определении арильной группы. Например, в арильных, как например фенильных и/или в гетероциклических остатках, в качестве заместителей могут выступать фенильные остатки, феноксигруппы, бензильные остатки или бензилоксигруппы, причем бензольные кольца в них также могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более, например, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными остатками из ряда (C₁-C₄)-алкил, галоген, гидрокси-, (C₁-C₄)-алкокси-группы, трифторметил, циан, гидроксикарбонил, ((C₁-C₄)-алкокси)карбонил, аминокарбонил, нитро-, амино-, (C₁-C₄)-алкиламино-, ди-((C₁-C₄)алкил) амино- и ((C₁-C₄)-алкил) карбонил аминогруппы.

В монозамещенных фенильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Толил (= метилфенил) является 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместители могут находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Данное изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Содержащиеся в соединениях формулы I асимметричные центры независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Энантиомеры в энантиомерно чистых формах, как в форме левовращающих, так и правовращающих антиподах, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров во всех соотношениях также являются предметом изобретения. При наличии цис/трансизомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм во всех соотношениях. Получение отдельных стереоизомеров может, в случае необходимости, производиться путем разделения смеси обычными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или путем стереоселективного синтеза. В случае необходимости перед разделением стереоизомеров может производиться образование производных. Разделение смеси стереоизомеров может производиться на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного продукта при проведении синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Примерами таких солей являются соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, так называемых протонируемых групп, могут быть представлены и, в случае необходимости, использованы в виде их аддитивных солей с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например, в виде солей с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфокислотой, пара-толуолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалиновой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то к изобретению наряду с описанными солевыми формами относятся также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными известными специалистам способами, например, путем соединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионообмена или катионообмена из других солей. Данное изобретение охватывает все соли соединений формулы I, которые благодаря их незначительной физиологической переносимости не применимы непосредственно для использования в лекарственных препаратах, но применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей. Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, их органические, а также неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17. издание, стр.1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости кислотных групп предпочтительны среди прочих соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп предпочтительны среди прочих соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, как например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и пара-толуолсульфокислоты.

Данное изобретение дополнительно охватывает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спир