Ингибиторы гиразы и их применение

Ингибиторы гиразы и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США 60/443917, поданной 31 января 2003 г., содержание которой вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, а в частности к соединениям и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, которые ингибируют бактериальную гиразу и Topo IV. Эти соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов активности бактериальной гиразы и Topo IV. Настоящее изобретение также относится к способам лечения бактериальных инфекций млекопитающих и к способам уменьшения числа бактерий в биологическом образце.

Уровень техники

Уже давно известно, что бактерии обладают резистентностью к антибиотикам, и этот феномен в настоящее время рассматривается как серьезная проблема здравоохранения во всем мире. В результате такой резистентности некоторые бактериальные инфекции с трудом поддаются лечению антибиотиками или даже являются неизлечимыми. В последнее время, с появлением у некоторых бактериальных штаммов резистентности ко множеству лекарственных средств, таких как Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis и Enterococcus, эта проблема приобрела особую актуальность. Появление энтерококков, резистентных к ванкомицину, представляет особую угрозу, поскольку в настоящее время ванкомицин является единственным эффективным антибиотиком, применяемым для лечения энтерококковой инфекции, и это лекарственное средство рассматривается как "последняя надежда" при лечении многих инфекций. Хотя множество других резистентных к лекарственным средствам бактерий, таких как энтерококки, не вызывает болезней, представляющих угрозу для жизни, однако имеются опасения, что гены, которые индуцируют такую резистентность, могут передаваться и более опасным микроорганизмам, таким как Staphylococcus aureus, большинство из которых уже выработали резистентность к метициллину (De Clerq et al., Current Opinion in Antiinfective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998).

Другой проблемой является быстрота распространения резистентности к антибиотикам. Так, например, до 1960 года во всех регионах мира стрептококки (SP) были чувствительными к пенициллину, а в 1987 году в США резистентными были лишь 0,02% штаммов SP. Однако в 1995 году появилось сообщение, что резистентность SP к пенициллину составляет примерно семь процентов, а в некоторых областях США она достигала 30%. (Lewis, FDA Consumer magazine (сентябрь, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997).

В частности, больницы служили очагами возникновения и распространения резистентных к лекарственным средствам микроорганизмов. Инфекции, приобретенные в больницах, известные как внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции, становятся все более серьезной проблемой. Каждый год в больницах заражается два миллиона американцев, и более половины из них имеет инфекции, резистентные, по крайней мере, к одному антибиотику. Центр по контролю заболеваемости сообщал, что в 1992 году свыше 13000 пациентов больниц умерли от бактериальных инфекций, которые оказались невосприимчивыми к лечению антибиотиками (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistance Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995).

Поэтому необходимость борьбы с бактериями, резистентными к лекарственным средствам, и все более ощутимый недостаток имеющихся в настоящее время лекарственных средств являются причиной все возрастающего интереса в разработке новых антибиотиков. Одной из привлекательных стратегий разработки новых антибиотиков является ингибирование ДНК-гиразы, бактериального фермента, необходимого для репликации ДНК, а значит и необходимого для роста бактериальных клеток и их деления. Гиразная активность также ассоциируется с процессами транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.

Гираза представляет собой одну из топоизомераз, принадлежащих к группе ферментов, которые катализируют взаимопревращение топологических изомеров ДНК (в общих чертах см. Kornberg & Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman & Co.,; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica & Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). Сама гираза регулирует суперспирализацию ДНК и ослабляет топологический стресс, возникающий в том случае, когда ДНК-нити исходого дуплекса расплетаются в процессе репликации. Гираза также катализирует превращение релаксированного замкнутого кольцевого дуплекса ДНК в отрицательную суперспирализованную форму, которая является более благоприятной для рекомбинации. Механизм реакции суперспирализации включает закручивание гиразы вокруг определенной области ДНК, разрыв двойной цепи в этой области, прохождение второй области ДНК через этот разрыв и репарацию разорванных цепей. Такой механизм расщепления характерен для топоизомеразы типа II. Реакция суперспирализации инициируется связыванием АТФ с гиразой. Затем АТФ гидролизуется в процессе реакции. Такое связывание с АТФ и его последующий гидролиз приводит к конформационным изменениям в гиразе, связанной с ДНК, которые необходимы для ее активности. Было также обнаружено, что уровень суперспирализации (или релаксации) ДНК зависит от отношения АТФ/АДФ. В отсутствие АТФ гираза способна лишь к релаксации суперспирализованной ДНК.

Бактериальная ДНК-гираза представляет собой белок-тетрамер массой 400 килодальтон, состоящий из двух субъединиц А (GyrA) и двух субъединиц В (GyrB). Связывание и расщепление ДНК ассоциируется с GyrA, тогда как за связывание и гидролиз АТФ ответственен белок GyrB. GyrB состоит из аминоконцевого домена, который обладает АТФазной активностью, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В противоположность этому, эукариотические топоизомеразы типа II представляют собой гомодимеры, которые могут подвергать релаксации отрицательные и положительные суперспирали, но не могут вводить отрицательные супервитки. В идеальном случае антибиотики, действующие по механизму ингибирования бактериальной ДНК-гиразы, должны быть селективными по отношению к этому ферменту и относительно неактивными по отношению к эукариотическим топоизомеразам типа II.

Широко используемые хинолоновые антибиотики ингибируют бактериальную ДНК-гиразу. Примерами хинолонов являются уже давно известные соединения, такие как налидиксовая кислота и оксолиновая кислота, а также недавно полученные более сильнодействующие фторхинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин. Эти соединения связываются с GyrA и стабилизируют расщепленный комплекс, что приводит к ингибированию всех функций гиразы и к гибели клеток. Однако известно, что основной проблемой, связанной с применением этого класса соединений, является выработанная к ним резистентность бактерий (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Что касается хинолонов, а также антибиотиков других классов, то в этой связи следует отметить, что бактерии, подвергаемые обработке уже ранее применявшимися соединениями, часто довольно быстро приобретают перекрестную резистентность к более сильнодействующим соединениям того же самого класса.

Ингибиторы, которые связываются с GyrB, менее известны. Примерами таких ингибиторов являются кумарины, новобиоцин и кумермицин А1, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Было показано, что кумарины очень жестко связываются с GyrB. Так, например, новобиоцин образует сеть водородных связей с белком и несколько гидрофобных контактов. Хотя новобиоцин и АТФ, по всей вероятности, связываются в сайте связывания с АТФ, однако, имеется минимальное перекрывание в определенной ориентации этих двух соединений. Перекрывающимися частями является углеводное звено новобиоцина и АТФ-аденина (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).

Что касается бактерий, резистентных к кумарину, то наиболее преобладающей точечной мутацией является мутация в поверхностном аргининовом остатке, который связывается с карбонилом кумаринового кольца (Arg 136 в GyrB E.coli). Хотя ферменты с этой мутацией обнаруживают более низкую суперспирализующую и АТФазную активность, однако они также менее чувствительны к ингибированию кумариновыми лекарственными средствами (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).

Несмотря на то, что кумарины являются сильными ингибиторами суперспирализации под действием гиразы, они не находят широкого применения в качестве антибиотиков. Кумарины являются в основном неэффективными из-за их низкой способности проникать в бактерии, токсичности в эукариотах и плохой растворимости в воде (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Поэтому необходимо разработать новый эффективный ингибитор GyrB, у которого отсутствовали бы эти недостатки. Такой ингибитор должен представлять интерес как антибиотик-кандидат, предыстория которого не связана с проблемами резистентности, возникающими в связи с использованием других классов антибиотиков.

Перемещение репликативной вилки вдоль кольцевой ДНК может генерировать топологические изменения как перед репликативным комплексом, так и за уже реплицированными областями (Champoux, J.J., Annu.Rev.Biochem., 2001, 70, 369-413). Хотя ДНК-гираза может вносить отрицательные супервитки для компенсации топологического стресса перед репликативной вилкой, однако некоторое перекручивание может распространяться назад в уже реплицированную область ДНК, что приводит к образованию прекатенанов. Если эти прекатенаны не удалить, то их присутствие может приводить к связыванию (катенированию) дочерних молекул по окончании репликации. Фермент Topo IV ответственен за разделение катенированных дочерних плазмид, а также за удаление прекатенанов, образующихся в процессе репликации, что, в конечном счете, приводит к сегрегации дочерних молекул в дочерних клетках. Фермент Topo IV состоит из двух субъединиц ParC и двух субъединиц ParE, представляющих собой тетрамер С₂Е₂ (где мономеры С и Е гомологичны мономерам А и В гиразы соответственно), и для повторного поступления этого фермента в каталитический цикл необходим гидролиз АТФ (у N-конца субъединицы Е). Topo IV является высококонсервативным у бактерий и играет важную роль в их репликации (Drlica & Zhao, Microbiol., Mol. Biol. Rev., 1997, 61, 377).

До настоящего времени ингибиторам, направленным против ParE Topo IV, не уделялось большого внимания, тогда как действие более новых хинолонов, направленных на область ParC, было широко исследовано (Hooper D., C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31(Suppl.2):S24-28). Было продемонстрировано, что моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают более сбалансированной активностью против гиразы и Topo IV, что позволяет обеспечить более широкий охват грамположительных бактерий, а также снизить уровни мутации первичной мишени, вызывающей резистентность. В этих случаях восприимчивость ограничивается чувствительностью вторичной мишени по отношению к антибактериальному средству. Таким образом, средства, которые способны эффективно ингибировать множество главных мишеней, могут способствовать расширению спектра активностей, увеличению антибактериальной активности, увеличению эффективности против мутантов одной мишени и/или снижению спонтанного уровня резистентности.

Резистентность бактерий к антибиотикам становится важной проблемой современного здравоохранения, а поэтому необходимо разрабатывать новые и более сильные антибиотики. Более конкретно, необходимо получить такие антибиотики, которые представляли бы новый класс соединений, ранее не используемых для лечения бактериальных инфекций. Такие соединения должны быть особенно эффективными для лечения нозокомиальных инфекций в больницах, где возникновение и распространение резистентных инфекций приобретает все больший размах.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли являются эффективными ингибиторами гиразы и/или Topo IV. Эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли имеют общую формулу I

где R¹, R², W, Х, Z и кольцо А определены ниже.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть использованы для лечения или ослабления тяжести бактериальных инфекций. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения или ослабления тяжести инфекций мочеполовых путей, пневмонии, простатита, кожных инфекций и инфекций мягких тканей, внутрибрюшинных инфекций, инфекций кровеносной системы или инфекций у пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или к его фармацевтически приемлемой соли,

где W выбран из азота, СН или CF;

Х выбран из СН или CF;

Z представляет собой О или NH;

R¹ представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота или серы, и где

R¹ замещен 0-3 группами, независимо выбранными из -(Т)_y-Ar, R', оксо, С(О)R', CO₂R', OR', N(R')₂, SR', NO₂, галогена, CN, C(O)N(R')₂, NR'C(O)R', SO₂R', SO₂N(R')₂ или NR'SO₂R';

y равно 0 или 1;

Т представляет собой прямую или разветвленную С_1-4алкилиденовую цепь, где одно метиленовое звено Т необязательно заменено -О-, -NH- или -S-;

каждый R' независимо выбран из водорода, С_1-4алифатической группы или 5-6-членного насыщенного, ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где

R' замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, R°, N(R°)₂, OR°, СО₂R°, NR°С(О)R°, С(О)N(R°)₂, SO₂R°, SO₂N(R°)₂ или NR°SO₂R°, где

каждый R° независимо выбран из водорода, С_1-4алифатической группы или 5-6-членного насыщенного, ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где

два заместителя в смежных положениях R¹, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Ar представляет собой 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или арильное кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где

Ar замещен 0-3 группами, независимо выбранными из R', оксо, CO₂R', OR', N(R')₂, SR', NO₂, галогена, CN, C(O)N(R')₂, NR'C(O)R', SO₂R', С(О)R', SO₂N(R')₂ или NR'SO₂R';

R² выбран из водорода или С_1-3алифатической группы; и

кольцо А представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при условии, что указанное кольцо имеет акцептор водородной связи в положении, смежном с положением присоединения к кольцу В, и где

кольцо А замещено 0-3 группами, независимо выбранными из R', оксо, CO₂R', OR', N(R')₂, SR', NO₂, галогена, CN, C(O)N(R')₂, NR'C(O)R', SO₂R', SO₂N(R')₂ или NR'SO₂R', и где

два заместителя в смежных положениях кольца А, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Используемые здесь термины, если это не оговорено особо, имеют значения, определенные выше.

Термин "необязательно замещенный" является синонимом термина "замещенный или незамещенный". Если это не оговорено особо, то необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое из таких замещений не зависит друг от друга.

Используемый здесь термин "алифатический" или "алифатическая группа" относится к прямой или разветвленной углеводородной С₁-С₈цепи, которая является полностью насыщенной или содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, либо к моноциклическому С₃-С₈углеводороду или бициклическому С₈-С₁₂углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим (называемый здесь также "карбоциклом" или "циклоалкилом"), и который имеет одно положение присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической системе содержит 3-7 членов. Так, например, подходящими алифатическими группами являются, но не ограничиваются ими, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термины "алкил", "алкокси", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил" и "алкоксикарбонил", используемые отдельно или как часть более крупной молекулы, включают прямые и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", используемые отдельно или как часть более крупной молекулы, включают как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода.

Термин "гетероатом" означает атом азота, кислорода или серы и включает любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого азотистого основания. Термин "азот" также включает замещаемый атом азота гетероциклического кольца. Так, например, в насыщенном или в частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы или азота, указанным азотом может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Используемый здесь термин "ненасыщенный" означает, что молекула содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, и также относится к арильным кольцам.

Термин "арил", используемый здесь отдельно или как часть более крупной молекулы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", означает моноциклические, бициклические и трициклические системы, содержащие всего от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по крайней мере, одно кольцо в этой системе является ароматическим и где каждое кольцо в этой системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термины "арил" и "арильное кольцо" являются взаимозаменяемыми. Термин "арил" также означает гетероарильные кольцевые системы, определенные ниже.

Используемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический" относятся к неароматическим, моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам, имеющим от пяти до четырнадцати кольцевых членов, в которых один или несколько кольцевых членов представляют собой гетероатом, где каждое из колец в указанной системе содержит 3-7 кольцевых членов.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или как часть более крупной молекулы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", означает моноциклические, бициклические и трициклические системы, имеющие всего от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по крайней мере, одно из колец в этой системе является ароматическим, по крайней мере, одно из колец в этой системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое из колец в этой системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термины "гетероарил", "гетероарильное кольцо" и "гетероароматическое кольцо" являются взаимозаменяемыми.

Используемый здесь термин "акцептор водородной связи" означает атом, способный акцептировать водородную связь. Типичным акцептором водородной связи является атом серы, кислорода или азота, а в частности, атом азота, который является sp²-гибридизованным, атом кислорода простого эфира или атом серы тиоэфира. Предпочтительным акцептором водородной связи служит атом азота, который является sp²-гибридизованным.

Комбинация заместителей или радикалов является допустимой только в том случае, если такая комбинация образует стабильное или химически допустимое соединение. Стабильным соединением или химически допустимым соединением является соединение, которое не подвергается значительным изменениям при его выдерживании при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или в других химически реакционных условиях, по крайней мере, в течение недели.

Следует также отметить, что некоторые соединения настоящего изобретения могут присутствовать в таутомерных формах, и все таутомерные формы этих соединений входят в объем настоящего изобретения.

Изображенные здесь структуры, если это не оговорено особо, включают все стереохимические формы данной структуры, т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра. Поэтому в объем настоящего изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереоизомерные смеси соединений настоящего изобретения. Изображенные здесь структуры, если это не оговорено особо, также включают соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких обогащенных изотопами атомов. Так, например, в объем настоящего изобретения входят соединения, имеющие структуры настоящего изобретения, за исключением тех структур, в которых атом водорода заменен дейтерием или тритием, или структур, в которых атом углерода заменен ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным атомом углерода. Такие соединения могут быть использованы, например, в качестве аналитических средств или зондов в биологических анализах.

Примерами подходящих колец А являются группы, представленные ниже в таблице 1,

Таблица 1

где каждое кольцо А необязательно замещено заместителями, определенными выше.

В соответствии с одним из вариантов изобретения кольцо А формулы I представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, при условии, что на указанном кольце акцептор водородной связи находится в положении, смежном с положением присоединения к кольцу В, где указанное кольцо А необязательно замещено заместителями, определенными выше.

В соответствии с другим вариантом изобретения кольцо А формулы I представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота, при условии, что на указанном кольце атом азота находится в положении, смежном с положением присоединения к кольцу В, где указанное кольцо А необязательно замещено заместителями, определенными выше.

В некоторых вариантах изобретения кольца А формулы I выбраны из колец a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd и ее, где каждое кольцо А необязательно замещено заместителями, определенными выше.

В других вариантах изобретения кольца А формулы I выбраны из колец a, f, 1, s, w, y и z, где каждое кольцо А необязательно замещено заместителями, определенными выше.

Если кольцо А формулы I представляет собой бициклическое гетероарильное кольцо, то предпочтительными бициклическими системами кольца А являются бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол и хинолин.

В соответствии с одним из вариантов изобретения заместителями в кольце А формулы I, если они присутствуют, являются заместители, выбранные из оксо, N(R')₂, С(О)N(R')₂, CO₂R', галогена, N(R')SO₂R', C(O)R', OR' или R'. В соответствии с другим вариантом изобретения заместителями R' в кольце А формулы I являются метил, этил, пропил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, где указанные группы R' необязательно замещены R°, N(R°)₂ или OR°.

В соответствии с одним из вариантов изобретения группа R¹ формулы I представляет собой необязательно замещенный фенил.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R¹ формулы I представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R¹ формулы I представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота.

В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота.

В некоторых вариантах изобретения группа R¹ формулы I выбрана из необязательно замещенного фенильного или 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота. В других вариантах изобретения группа R¹ формулы I выбрана из необязательно замещенного пирид-2-ильного, пирид-3-ильного, пирид-4-ильного, пиридонового, пиримидин-2-ильного, пиримидин-4-ильного, пиримидин-5-ильного, пиримидин-6-ильного, имидазол-1-ильного, имидазол-2-ильного, имидазол-4-ильного или имидазол-5-ильного кольца. В соответствии с еще одним вариантом изобретения группа R¹ формулы I представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиридона, пиримидин-5-ила или имидазол-1-ила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заместители группы R¹ формулы I, если они присутствуют, выбраны из галогена, оксо, -(Т)_y-Ar, R', CO₂R', OR', N(R')₂, SR', C(O)N(R')₂, NR'C(O)R', SO₂R', SO₂N(R')₂ или NR'SO₂R'. В соответствии с другими вариантами изобретения заместители группы R¹ формулы I, если они присутствуют, выбраны из оксо, фтора, хлора, N(СН₃)₂, NHCH₂СН₃, NH-циклопропила, NH₂, NHC(О)СН₃, С(О)NH-циклопропила, метила, этила, трет-бутила, изобутила, циклопропила, изопропила, СН₂-фенила, СН₂-пиридин-3-ила, ОН, ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН₂-фенила, ОСН₂-пиридин-3-ила, СН₂-пиперидинила, СН₂-циклопропила или СН₂СН₂ОСН₃.

В соответствии с одним из вариантов изобретения R¹ замещен -(Т)_y-Ar, где Т представляет собой прямую или разветвленную С_1-3алкилиденовую цепь, в которой одно метиленовое звено Т необязательно заменено на -О-, -NH- или -S-. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения Т представляет собой прямую или разветвленную С_1-3алкилиденовую цепь, в которой одно метиленовое звено Т заменено на -О-, -NH- или -S-. В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ замещен -(Т)_y-Ar, а Ar представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы. В соответствии с другим вариантом изобретения группа Ar формулы I представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В соответствии с еще одним вариантом изобретения группа Ar формулы I представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота. В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил.

Если группа R¹ формулы I замещена -(Т)_y-Ar, то примерами заместителей на Ar являются галоген, OR', R', CO₂R', SO₂R', оксо и С(О)R'.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения если два заместителя, находящиеся в смежных положениях R¹ формулы I и взятые вместе, образуют необязательно замещенное кольцо, конденсированное с R¹, то такими кольцами являются 5-6-членные насыщенные, частично ненасыщенные или арильные кольца, содержащие 0-2 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения указанное кольцо, конденсированное с R¹, выбрано из 5-членного насыщенного кольца, содержащего два атома кислорода, или 6-членного насыщенного кольца, содержащего два атома кислорода. Примером заместителей, находящихся в указанном кольце, конденсированном с R¹, является галоген, такой как фтор.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R² выбран из метила, этила, изопропила или циклопропила. В соответствии с другим вариантом изобретения R² представляет собой метил или этил. В соответствии с еще одним вариантом изобретения R² формулы I представляет собой этил.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где Z представляет собой NH.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где Z представляет собой О.

Соединения настоящего изобретения охватывают род соединений, описанных в РСТ/US 01/48855. Однако заявителями было неожиданно и случайно обнаружено, что присутствие кольца А, определенного выше, приводит к повышению уровня ингибирования гиразной активности и Topo IV-активности и к повышению противомикробной активности.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы II

или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z, R² и кольцо А определены выше, а имидазольное кольцо необязательно замещено в 4-положении группой С(О)N(R')₂ и/или замещено во 2-положении группой R'. В соответствии с этим в другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы II-а:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z, R², R' и кольцо А определены выше.

В других вариантах R₂ и кольцо А формулы II-а имеют значения, описанные выше для формулы I.

В других вариантах группы R' формулы II-а выбраны из водорода или С_1-4алифатической группы.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы II или II-а, где Z представляет собой NH.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы II или II-а, где Z представляет собой О.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z, R² и кольцо А определены выше, а пиридоновое кольцо замещено 0-2 группами, независимо выбранными из -(СН₂)_y-Ar, галогена, оксо, R', CO₂R', OR', N(R')₂, SR', C(O)N(R')₂, NR'C(O)R', SO₂R', SO₂N(R')₂ или NR'SO₂R'.

В других вариантах R₂ и кольцо А формулы III имеют значения, описанные выше для формулы I.

В других вариантах заместители в пиридоновом кольце формулы III имеют такие же значения, как и предпочтительные заместители R¹ формулы I.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где Z представляет собой NH.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы III, где Z представляет собой О.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы III-а:

или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z, R', R² и кольцо А определены выше.

В других вариантах группы R² формулы III-а имеют значения, описанные выше для групп R² формулы I.

В других вариантах кольцо А формулы III-а имеет значения, описанные выше для колец А формулы I.

В некоторых вариантах заместители R' в пиридоновом кольце формулы III-а выбраны из водорода или С_1-4алифатической группы, где R' необязательно замещен фенилом или пиридилом. В других вариантах изобретения заместители R' в пиридоновом кольце формулы III-а выбраны из метила, этила, трет-бутила, изобутила, циклопропила, изопропила, СН₂-фенила, СН₂-пиридин-3-ила, СН₂-пиперидинила, СН₂-циклопропила или СН₂СН₂ОСН₃.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы III-а, где Z представляет собой NH.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы III-а, где Z представляет собой О.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы IV

или к его фармацевтически приемлемой соли, где y, Z, Т, Ar, R² и кольцо А определены выше.

В других вариантах кольцо А и группы R² формулы IV имеют значения, описанные выше для кольца А и группы R² вышеуказанной формулы I.

В одном из вариантов изобретения группа Ar формулы IV представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы.

В другом варианте изобретения группа Ar формулы IV представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В другом варианте изобретения группа Ar формулы IV представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота.

В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил.

В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, где Z представляет собой NH.

Примерами заместителей в группе Ar формулы IV являются галоген, OR', R', CO₂R', SO₂R', оксо и С(О)R'.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, где Z представляет собой О.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы V

или к его фармацевтически приемлемой соли, где y, Z, R² и R¹ определены выше.

В других вариантах группы R¹ и R² формулы V имеют значения, описанные выше для групп R¹ и R² вышеуказанной формулы I.

В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы V, где Z представляет собой NH.

Примерами заместителей в группе Ar формулы IV являются галоген, OR', R', CO₂R', SO₂R', оксо и С(О)R'.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы V, где Z представляет собой О.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI

или к его фармацевтически приемлемой соли, где y, Z, Т, Ar и R² определены выше.

В других вариантах группа R² формулы IV имеет значения, описанные выше для группы R² вышеуказанной формулы I.

В одном из вариантов изобретения группа Ar формулы VI представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы.

В другом варианте изобретения группа Ar формулы VI представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

В другом варианте изобретения группа Ar формулы VI представляет собой необязательно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота.

В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI, где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил.

В еще одном своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI, где Z представляет собой NH.

Примерами заместителей в группе Ar формулы VI являются галоген, OR', R', CO₂R', SO₂R', оксо и С(О)R'.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы VI, где Z представляет собой О.

Примеры структур формулы I приводятся ниже в таблице 2.

Таблица 2