5-замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны и аналоги как противовирусные препараты

5-замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-оны и аналоги как противовирусные препараты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к 5-замещенным 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онам, аналогам 1-фенил-1H-бензо[4,5]фуро[3,2-b]пиридин-2-онов и 1-фенил-1H-бензо[4,5]тиено[3,2-b]пиридин-2-онов, к применению этих соединений как ингибиторов ВИЧ, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам получения этих соединений и композиций.

Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под другими названиями, включая вирус T-лимфоцита III (HTLV-III), лимфоаденопатический вирус (LAV), СПИД-ассоциированный вирус (ARV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До сих пор были идентифицированы два разных класса, например, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В дальнейшем в данной патентной заявке термин ВИЧ будет применяться, чтобы в общем обозначить оба этих класса.

В настоящее время пациентов, инфицированных ВИЧ, лечат ингибиторами ВИЧ протеазы (PI), нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTI) и нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (NtRTI). Несмотря на тот факт, что эти антиретровирусы очень широко применяются, они имеют общеизвестное ограничение, а именно целевые ферменты в ВИЧ вирусе способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными или даже неэффективными против таких мутированных ВИЧ вирусов. Или, говоря другими словами, ВИЧ вирус создает постоянно увеличивающуюся резистентность к любым доступным лекарствам, и при проведении терапии это является основной причиной неэффективного лечения. Более того, было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным пациентам, приводя к значительному ограничению в опциях при проведении терапевтических мероприятий для таких не принимавших лекарств пациентов.

Современная терапия ВИЧ заключается в большинстве случаев в назначении коктейля из медицинских препаратов, состоящего из двух или более активных ингредиентов, выбранных из вышеуказанных классов ингибиторов ВИЧ. Но даже при применении комбинированной терапии резистентность к препаратам возрастает, в результате сочетание препаратов становится менее эффективным. Это часто может вынудить лечащего врача повысить уровни плазмы активных препаратов для того, чтобы восстановить эффективность вышеуказанных антиретровирусных препаратов против мутированных ВИЧ вирусов, в результате такого повышения является нежелательное увеличение нагрузки на организм лекарствами. Последнее, в свою очередь, может также привести к повышенному риску несовместимости с прописанной терапией.

Исходя из вышеизложенного, существует постоянная повсеместная необходимость в новых комбинациях ВИЧ ингибиторов, которые содержат новые типы ВИЧ ингибиторов. Следовательно, существует необходимость в новых ВИЧ ингибиторах, которые отличаются от существующих ингибиторов химической структурой, а также типом активности или тем и другим. В частности, существует необходимость в соединениях, которые обладали бы активностью не только против дикого типа ВИЧ вируса, но также против все более и более распространенных резистентных ВИЧ вирусов.

Применяемые в настоящее время ингибиторы ВИЧ обратной транскриптазы принадлежат к трем разным классам. Они включают NRTI, которые внутриклеточно преобразуются до нуклеозидтрифосфатов, которые конкурируют с природными нуклеозидтрифосфатами, с целью включения в удлиненную вирусную ДНК с помощью обратной транскриптаза. Химические модификации, которые отличают такие соединения от природных нуклеозидов, приводят к явлениям обрыва в цепи ДНК. NRTI, которые в настоящее время доступны, включают зидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3TC) и абакавир (ABC). Второй класс содержит NtRTI, такие как тенофовир, который обладает сходным типом действия в качестве NRTI. Возникновение мутаций приводит к тому, что NRTI и NtRTI становятся неэффективными. Третий класс содержит NNRTI, которые взаимодействуют со связывающим участком NNRTI и таким образом блокируют механизм RT (обратной транскриптазы). Доступные в настоящее время NNRTI включают невирапин, делавирдин и эфавиренз, которые, как известно, восприимчивы к относительно быстрому возникновению резистентности, вызванной мутациями у аминокислот, которые окружают связывающий участок NNRTI.

Таким образом, существует медицинская необходимость в новых противоинфекционных соединениях, которые нацелены на обратную транскриптазу ВИЧ, в частности в антиретровирусных соединениях, которые способны задержать появление резистентности и которые противодействуют широкому спектру мутантов ВИЧ вируса.

Патенты WO02/055520 и WO02/059123 раскрывают бензоилалкилиндолпиридиновые соединения в качестве противовирусных препаратов. Рябова с соавторами раскрывают синтез некоторых бензоилалкилиндолпиридиновых соединений (Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; и Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367).

Соединения этого изобретения отличаются от соединений известного уровня техники химической структурой, а также тем, что они взаимодействуют через механизм, который отличается от известных ингибиторов RT. Они не только активны против дикого типа ВИЧ вируса, но также против мутантных ВИЧ вирусов, в частности мутантных ВИЧ вирусов, демонстрирующих резистентность к доступным в настоящее время ингибиторам обратной транскриптазы (RT).

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онам и их аналогам, которые можно представить формулой (I):

их N-оксидам, солям, четвертичным солям аммония, стереоизометрическим формам, пролекарствам, сложным эфирам и их метаболитам, в которых

X является двухвалентным радикалом NR², О, S, SO, SO₂;

R¹ является водородом, циано, галогеном, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, С_1-4алкилоксикарбонилом, С_1-4алкилкарбонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом, ариламинокарбонилом, N-(арил)-N-(С_1-4алкил)аминкарбонилом, метанимидамидилом, N-гидроксиметанимидамидилом, моно- или ди(С_1-4алкил)метанимидамидилом, Гет₁ или Гет₂;

n равен 1, 2 или 3;

R² является:

i) арилом, замещенным радикалом -COOR⁴; или R² является

ii) C_1-10алкилом, C_2-10алкенилом, С_3-7циклоалкилом, каждый из вышеуказанных C_1-10алкила, C_2-10алкенила, С_3-7циклоалкила, каждый индивидуально и независимо замещен арилом, в котором вышеуказанный арил замещен радикалом -COOR⁴; или R² является

iii) C_1-10алкилом, C_2-10алкенилом, С_3-7циклоалкилом, каждый индивидуально и независимо, замещен радикалом, выбранным из -NR^5a-С(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -О-NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -О-NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -сульфонил-R⁶, -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, радикалов

в которых

каждый Q¹ независимо является простой связью, -CH₂- или -CH₂-CH₂-;

каждый Q² независимо является O, S, SO или SO₂;

каждый R⁴ независимо является водородом, С_1-4алкилом, арилС_1-4 алкилом;

каждый R^5a, R^5b, R^5c, R^5d независимо является водородом, С_1-4алкилом или арилС_1-4алкилом;

каждый R^5e, R^5f независимо является водородом, С_1-4алкилом или арилС_1-4алкилом, или R^5e и R^5f, взятые вместе, могут образовать двухвалентный алкандиильный радикал формулы -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-;

R⁶ является С_1-4алкилом, -N(R^5aR^5b), С_1-4алкилокси, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, гомопиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом, 4-(С_1-4алкил)-пиперазин-1-илом, морфолин-4-ил-, тиоморфолин-4-ил-, 1-оксотиоморфолин-4-илом и 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-илом;

R⁷ является водородом, С_1-4алкилом, гидроксиС_1-4алкилом, С_1-4алкоксиС_1-4алкилом или С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкилом;

R⁸ является гидроксиС_1-4алкилом, С_1-4алкоксиС_1-4алкилом, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкилом, арилом или арилС_1-4алкилом;

R⁹ является водородом или С_1-4алкилом;

R¹⁰ является Гет₁, Гет₂ или радикалом

R¹¹ является арилом, арилС_1-4алкилом, формилом, С_1-4алкилкарбонилом, арилкарбонилом, арилС_1-4алкилкарбонилом, С_1-4алкилоксикарбонилом, арилС_1-4алкилоксикарбонилом, R^5aR^5bN-карбонилом, гидроксиС_1-4алкилом, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом, арил С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом, арилоксиС_1-4алкилом, Гет₂;

каждый R¹² независимо является гидрокси, С_1-4алкилом, арилС_1-4алкилом, С_1-4алкилокси, арилС_1-4алкилокси, оксо, спиро(С_2-4алкандиокси), спиро(диС_1-4алкилокси), -NR^5aR^5b;

R¹³ является водородом, гидрокси, С_1-4алкилом, С_1-4алкилокси, или арилС_1-4алкилокси; или

R^13a является С_1-4алкилом, арилС_1-4алкилом, С_1-4алкилоксикарбонилом или арилС_1-4алкилоксикарбонилом;

каждый R^13b является водородом или С_1-4алкилом; или R² является

iv) радикалом формул:

где в радикале (b-3) один из атомов водорода в -С_pН_2р- и один из атомов водорода в -CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-, которые не являются частью R¹⁴, могут быть заменены простой связью или С_1-4алкандиильной группой;

p равен 1, 2 или 3;

q равен 0, 1, 2 или 3;

каждый m независимо равен 1-10;

каждый R¹⁴ независимо является водородом, С_1-4алкилом, арилС_1-4алкилом, арилом, С_1-4алкилкарбонилом, -SO₃H, -PO₃H₂;

R¹⁵ является заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано, NR^16aR^16b, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4алкил)-пиперазинила, 4-(С_1-4алкилкарбонил)-пиперазинила, 4-(С_1-4алкилоксикарбонил)-пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксо-тиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, N(R^16aR^16b)карбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1-илкарбонила, 4-(С_1-4алкил)-пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1-илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-диоксо-тиоморфолин-1-илкарбонила; или R¹⁵ дополнительно может быть арилом, замещенным радикалом -COOR⁴; или радикалом, выбранным из -NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5сR^5d, -NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -О-NR^5a-C(=NR^5b)NR^5cR^5d, -О-NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -сульфонил-R⁶, -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, радикалом (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) или (a-5); в котором R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и радикалы (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) независимо являются такими, как в вышеприведенном определении;

R^16a и R^16b, независимо друг от друга, являются водородом, С_1-6алкилом или С_1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4алкил)-пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксо-тиоморфолинила и арила;

R^17a и R^17b, независимо друг от друга, являются водородом, С_1-4алкилом или

арилС_1-4алкилом; или R^17a и R^17b вместе с атомом азота, к которому они присоеденены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, гомопиперидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, 1-оксотиоморфолинильное, 1,1-диоксо-тиоморфолинильное, пиперазинильное, 4-С_1-4алкил-пиперазинильное,

4-(С_1-4алкилкарбонил)-пиперазинильное, 4-(С_1-4алкилоксикарбонил)-пиперазинильное кольцо;

каждый R¹⁸ независимо является водородом, С_1-4алкилом, арилС_1-4алкилом, С_1-4алкилкарбонилом или С_1-4алкилоксикарбонилом;

R¹⁹ является водородом, гидрокси, С_1-4алкилом или радикалом -COOR⁴;

R³ является нитро, циано, амино, галогеном, гидрокси, С_1-4алкилокси, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, С_1-4алкилоксикарбонилом, моно- или

ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом, С_1-4алкилкарбонилом, метанимидамидилом, моно- или

ди(С_1-4алкил)метанимидамидилом, N-гидрокси-метанимидамидилом или Гет₁; арил является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых индивидуально выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-4алкокси, галогена, гидрокси, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила;

Гет₁ является 5-членным гетероциклом, в котором один, два, три или четыре члена кольца являются гетероатомами, каждый из которых индивидуально и независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в котором оставшиеся члены кольца являются атомами углерода; и, где возможно, любой атом азота в гетероцикле необязательно может быть заменен С_1-4алкилом; любой атом углерода в кольце, каждый индивидуально и независимо, необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила, C_2-6алкенила, C_3-7циклоалкила, гидрокси, С_1-4алкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиС_1-4алкила, цианоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, арил С_1-4алкила, аминоС_2-6алкенила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_2-6алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, оксо, тио; и в котором любой из предшествующих фрагментов фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила и триазолила необязательно может быть замещен С_1-4алкилом;

Гет₂ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом или триазинилом, в котором любой атом углерода каждого из вышеуказанных 6-членных азотсодержащий ароматических колец, необязательно может быть замещен С_1-4алкилом.

В определенном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R¹ является циано; X является O или NR², ге R² является С_1-10алкильным радикалом, замещенным, как указано ранее в патентной заявке, или R² является линейным радикалом формулы (b-3) или (b-4); n равен 1 и R³ является нитро.

Примененный в данной патентной заявке термин «С_1-4алкил», в значении группы или части группы, характеризует прямую или разветвленную цепь, насыщенную углеводородными радикалами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, такими как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил;

«С_1-6алкил» охватывает С_1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и подобные.

Термин «С_1-10алкил», в значении группы или части группы, охватывает С_1-6алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, таких как, например, 1-гептил, 2-гептил, 2-метил-1-гексил, 2-этил-1-гексил, 1-октил, 2-октил, 2-метил-1-гептил, 2-метил-2-гептил, 1-нонил, 2-нонил, 2-метил-1-октил, 2-метил-2-октил, 1-децил, 2-децил, 3-децил, 2-метил-1-децил и подобные.

Термин «С_2-6алкенил», в значении группы или части группы, определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, 2-пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, 1-метил-2-пентен-1-ил и подобные. Термин «С_2-10алкенил», в значении группы или части группы, определяет С_2-6алкенильные группы и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, такие как, например, гептен-1-ил, 2-гептен-1-ил, 3-гептен-1-ил, октен-1-ил, 2-октен-1-ил, 3-октен-1-ил, нонен-1-ил, 2-нонен-1-ил, 3-нонен-1-ил, 4-нонен-1-ил, децен-1-ил, 2-децен-1-ил, 3-децен-1-ил, 4-децен-1-ил 1-метил-2-гексен-1-ил и подобные. Предпочтительными являются С_2-6алкенильные или С_2-10алкенильные группы, имеющие одну двойную связь. Всегда, когда есть соединение с гетероатомом, С_2-6алкенильные или С_2-10алкенильные группы преимущественно присоединяются к гетероатому с помощью насыщенного атома углерода. Предпочтительными группами среди С_2-6алкенилов или С_2-10алкенилов являются С_3-6алкенилы или С_3-10алкенилы, которые являются алкенильными группами, как указано в данной патентной заявке, имеющими от 3 до 6 или от 3 до 10 атомов углерода.

Термин «С_3-7циклоалкил» является обозначением, характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Термин «С_1-4алкандиил» определяет двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, таких, например, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил и подобные, которые относятся к двухвалентным С_1-4алкильным радикалам, имеющим от одного до четырех атомов углерода, в частности метилен, 1,2-этандиил, 1,1-этандиил, 1,2-пропандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил. Также «С_2-4алкандиил» относится к двухвалентным углеводородным атомам, имеющим от 2 до 4 атомов углерода. Отдельный интерес представляют С_1-4алкандиильные группы, в которых атомы углерода, несущие связующую связь, являются соседними друг к другу (в соседнем положении), причем на эти группы иногда ссылаются как на этилен, пропилен и бутилен.

«С_2-4алкандиокси» относится к прямой и разветвленной цепи насыщенных углеводородных радикалов, имеющих 2-4 атома углерода и две группы окси (-О-), например 1,2-этандиокси (-О-CH₂-CH₂-O-), 1,3-пропандиокси (-О-CH₂CH₂CH₂-O-), 1,2-пропандиокси (-О-CH₂-CH(CH₃)-О-), 1,4-бутандиокси (-О-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-) и подобные.

Термины «спиро(С_2-4алкандиокси)» и «спиро(диС_1-4алкилокси)» имеют отношение к присоединению С_2-4алкандиокси и диС_1-4алкилокси к тому же атому углерода, образуя кольцо.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома или йода.

ГидроксиС_1-6алкильная группа, когда замещена по атому кислорода или атому азота, предпочтительно является гидроксиС_2-6алкильной группой, в которой гидрокси и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

Термин «метанимидамидил» применяется в соответствии со справочником химической номенклатуры (CAS) и относится к радикалу формулы H₂N-C(=NH)-, где радикал также может быть отнесен к «амидину». Подобным образом N-гидрокси-метанимидамидил применяется в соответствии с номенклатурой CAS и относится к радикалу формулы H₂N-C(=N-OH)- или его таутомеру HN=C(-NH-OH)-, по которой радикал также может быть отнесен к «гидроксиамидину».

Термин «гидроксикарбонил» относится к карбоксильной группе (-COOH).

Арильная группа является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, и в частности является фенилом, необязательно замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, предпочтительно фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями.

Гет₁, в частности, является 5-членным кольцом, как указано ранее в данной патентной заявке, где кольцо является ароматическим. В более частном случае Гет₁ является 5-членным кольцом, как указано ранее в патентной заявке, в котором кольцо содержит один кислород, серу или азот и необязательно один, два или три дополнительных атомов азота и в котором оставшиеся члены кольца являются атомами углерода. Далее, в частности, Гет₁ является ароматическим 5-членным кольцом, как указано ранее в патентной заявке, в котором кольцо содержит один кислород, серу или атом азота и необязательно один, два или три дополнительных атомов азота и в котором оставшиеся члены кольца являются атомами углерода. В каждом из примеров, упомянутых в этом разделе, Гет₁ необязательно может быть замещен любым из указанных в данной патентной заявке заместителей, в определениях соединений формулы (I), а также любой из подгрупп соединений формулы (I).

Примерами циклов Гет₁ являются фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, каждый из которых индивидуально и независимо необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, гидрокси, С_1-4алкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиС_1-4алкила, цианоС_1-4алкила, моно- или

ди(С_1-4алкил)амино, аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, арилС_1-4алкила, аминоС_2-6алкенила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоC_2-6алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, моно- или

ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, оксо, тио; и в которой любой из вышеуказанных фрагментов фуранильного, тиенильного, пирролильного, оксазолильного, тиазолильного, имидазолильного, изоксазолильного, изотиазолильного, пиразолильного, оксадиазолильного, тиадиазолильного и триазолильного необязательно может быть замещен С_1-4алкилом.

Заместители R¹², R¹³, -COOR⁴, R^13a, R¹⁸, R¹⁹ по радикалам (a-2), (a-3), (a-5), (a-6) и (b-1) могут быть расположены на любом атоме углерода кольца, включая атомы радикалов Q¹. Предпочтительно, заместители R¹², R¹³, R^13a, R¹⁸ или R¹⁹ не находятся в α-положении от атома азота кольца, в частности, где любой из вышеуказанных заместителей является оксо, спиро(С_2-4алкандиилдиокси), спиро(диС_1-4алкилокси), -NR^5aR^5b, гидрокси или С_1-4алкилокси. Отдельный интерес представляют радикалы (a-2), (a-3), (a-5), (a-6) и (b-1), в которых заместители R¹², R¹³, R^13a, R¹⁸ или R¹⁹ располагаются на атоме углерода Q¹ или где Q¹ является прямой связью по атому углерода кольца, к которому Q¹ присоединен.

Соединяющая связь в радикалах (a-3), (a-4) и (a-6) может располагаться на любом атоме углерода кольца, включая атомы радикалов Q¹.

Следует заметить, что разные изомеры разнообразных гетероциклов могут существовать в объеме определений, указанных в описании. Например, оксадиазолил может быть 1,2,4-оксадиазолилом или 1,3,4-оксадиазолилом или 1,2,3-оксадиазолилом; также для тиадиазолила, который может быть 1,2,4-тиадиазолилом или 1,3,4-тиадиазолилом или 1,2,3-тиадиазолилом; пирролил может быть 1H-пирролилом или 2H-пирролилом.

Также следует заметить, что положения радикалов на любом молекулярном фрагменте, примененном в определениях, может находиться в любом положении фрагмента до тех пор, пока оно химически стабильно. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил, морфолинил включает 4-морфолинил, 3-морфолинил и 2-морфолинил.

Когда любые переменные параметры (например, галоген или С_1-4алкил) встречаются более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

Термин «пролекарство», как он применяется в данной патентной заявке, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что продукт, полученный вследствие in vivo биотрансформации, является активным лекарственным средством согласно вышеприведенному определению в соединениях формулы (I). Ссылка Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15), описывающая пролекарства, в целом включена в данную патентную заявку. Предпочтительно пролекарства обладают великолепной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединений настоящего изобретения можно получить путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, что модификации расщепляются (гидролизуются), либо манипулированием порядка, либо in vivo, до начального соединения.

Предпочтительными пролекарствами являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые являются гидролизуемыми in vivo и получаются из соединений формулы (I), имеющих гидрокси или карбоксильную группу. Гидролизуемый сложный эфир - это сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают

С_1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый, С_1-6алканоилоксиметиловый эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, С_3-8циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкиловый эфир, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могут образовываться на любой карбоксигруппе в соединениях данного изобретения.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидрокси, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры, и α-ацилоксиалкильные простые эфиры и родственные соединения, которые, как результат гидролиза in vivo сложного эфира, разрываются, чтобы дать исходную гидроксигруппу. Примеры α-ацилоксиалкильных простых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилокси-метокси-эфир. Выбор гидролизуемого in vivo сложного эфира, образующего группы для гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения сложных эфиров алкилкарбонатов), диалкилкарбомаил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей по бензоилу включают морфолинo и пиперазинo, соединившие атом азота кольца через метиленовую группу с 3- или 4-позицией бензольного кольца.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако солям, имеющим фармацевтически неприемлемый противоион, также можно найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, являются ли они фармацевтически пригодными или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивной соли, которые способны образовать соединения настоящего изобретения, могут быть легко получены при применении соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислоту; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецил-серная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая кислота, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, вышеупомянутые кислотные формы аддитивных солей можно преобразовывать путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно преобразовывать в их нетоксичную металлическую или аминную аддитивную основную форму соли путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобной, соли с органическими основаниями, например соли бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, и соли с такими аминокислотами, как, например, аргинин, лизин и подобные.

Обратимо вышеупомянутые основные аддитивные формы соли можно преобразовывать путем обработки соответствующей кислотой в свободную кислотную форму.

Термин «соли» также включает гидраты и растворяющие аддитивные формы, которые соединения настоящего изобретения способны образовать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алколяты и подобное.

Термин «четвертичная соль аммония», как применен в данной патентной заявке, определяет четвертичную соль аммония, которую соединения формулы (I) способны образовать с помощью реакции между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Другие реагенты с хорошими уходящими группами также могут применяться, например алкилтрифторметан сульфонаты, алкилметан сульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин обладает положительно заряженным азотом. Фармацевтически допустимые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с помощью применения ионообменных смол.

Частными четвертичными солями аммония являются те, что получены из групп -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, -N(R^5aR^5b), пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил,

4-(C_1-4алкил)-пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил-, NR^16aR^16b; или NR^17aR^17b. Эти квартенизированные группы можно представить формулами -(NR⁷R⁸R^8a)⁺, -(NR⁹R¹⁰R^8a)⁺, -(NR^5aR^5bR^8a)⁺, -(NR^16aR^16bR^8a)⁺; -(NR^17aR^17bR^8a)⁺,

или

в которых каждый R^8a независимо является С_1-6алкилом, арилС_1-6алкилом или гидроксиС_1-6алкилом, в частности каждый R^8a независимо является С_1-6алкилом или арилС_1-6алкилом.

Имеется в виду, что N-оксидные формы данных веществ включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окисляются до так называемых N-оксидов.

Некоторые соединения данной патентной заявки также могут существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и неоднозначно определены в вышеуказанной формуле, следует включать в область настоящего изобретения. Например, в рамках определения Гет, 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, 1,2,4-оксадиазол может быть замещенным гидрокси или тио в 5-положении, таким образом находясь в равновесии с его соответствующей таутомерной формой, как изображено ниже.

Термин стереохимические изомерные формы соединений настоящего изобретения в том значении, какое применяется в данной патентной заявке, определяет все возможные соединения, составленные из тех же самых атомов, связанных той же самой последовательностью связей, но имеющих отличные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения настоящего изобретения. Если не оговорено или определено особо, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которыми вышеуказанное вещество может обладать. Вышеуказанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры вышеуказанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в виде примесей одного в другом, следует охватывать в пределах области настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения в значении, упомянутом в данной патентной заявке, определяются как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры вышеуказанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров), вплоть до стереоизомерного избытка 100% (то есть 100% одного изомера и полное отсутствие другого), в более частном случае соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% до 100%, в еще более частном случае имеющий стереоизомерный избыток от 94% до 100% и совсем в частном случае имеющий стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует воспринимать аналогичным образом, но относительно наличия энантиомерного избытка, соответственно диастереомерного избытка смеси, о которой идет речь.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения этого изобретения могут быть получены путем применения известных в данной области процедур. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделить с помощью хроматографического оборудования, применяя хиральные неподвижные фазы. Вышеупомянутые стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если нужно получить специфический стереоизомер, вышеуказанное соединение можно синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. Преимущественно в этих способах будут применяться энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерические рацематы формулы (I) можно получить отдельно с помощью общеизвестных способов. Соответствующими физическими способами разделения, которые преимущественно можно применять, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Настоящее изобретение также имеет целью включить все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях настоящего изобретения. Изотопы включают те атомы, которые имеют тот же самый атомный номер, но другие массовые числа. В качестве основного примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Всякий раз, когда применяют в дальнейшем в этой патентной заявке, термин «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения», или сходный термин, подразумевают, что термин включает соединения основной формулы (I), их N-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также четвертичные азотные аналоги. Один вариант осуществления данного изобрет