Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз

Производные индазола как ингибиторы гормончувствительных липаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к производным индазола общих формул I или II, их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве лекарственных средств.

Производные индазола для стимулирования каннабиоидных рецепторов описаны в патенте WO 03/035005, а производные 3-аминоиндазолкарбоновой кислоты в патенте DE 2458965. Далее описаны фенилкарбамоилиндазол в патенте WO 2004/046090

и амид 3-амино-5-фенилиндазол-1-карбоновой кислоты в US 2004/0097485, причем оба указанные документа были опубликованы после подачи соответствующей приоритетной патентной заявки.

Предметом изобретения являются производные индазола общих формул I или II,

в которых:

W представляет собой -(С=О)-, -(S=O)-, -(SO₂)-;

X представляет собой =С(-R)- или =N-;

Y представляет собой -О- или -N(R₁);

R представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₃)-алкил-О-(С₁-С₃)-алкилен, гидроксигруппу, (С₁-С₆)-алкилмеркаптогруппу, аминогруппу, (С₁-С₆)-алкиламиногруппу, ди-(С₂-С₁₂)-алкиламиногруппу, моно-(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, ди-(С₂-С₈)-алкиламинокарбонил, COOR4, цианогруппу, трифторметил, (С₁-С₆)-алкилсульфонил, (С₁-С₆)-алкилсульфинил, аминосульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₂)-гетероарил, CO-NR₂R₃, O-CO-NR₂R₃, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-СО-О-(С₁-С₆)-алкил, О-СО-(С₁-С₆)-алкилен-СО-ОН, О-СО-(С₁-С₆)-алкилен-СО-NR₂R₃ или незамещенную или моно- или неоднократно замещенную F (С₁-С₆)-алкилоксигруппу;

R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, бензил;

R₂ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₄)-алкилфенил, (С₆-С₁₀)-арил, причем фенил и арил в случае необходимости могут быть замещены галогеном, (С₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₃)-алкилоксигруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₆)-алкилмеркаптогруппой, аминогруппой, (С₁-С₆)-алкиламиногруппой, ди-(С₂-С₁₂)-алкиламиногруппой, моно-(С₁-С₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(С₂-С₈)-алкиламинокарбонилом, (С₁-С₆)-алкилоксикарбонилом, цианогруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, (С₁-С₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой, или тетраметилтерагидронафталин;

R₃ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил; или

R₂ и R₃ вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 4- до 7-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 8- до 14-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевой системы могут быть от одного до трех раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR₅-, -CR₅R₅-, -(C=R₅)-, -NR₅-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, с таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -О-, -S-, -SO-, -SO₂- не могут быть соседними;

R₄ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил, бензил;

R₅ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR₄, циклопропил, циклопропилен;

а также их физиологически приемлемые соли и таутомерные формы, с таким ограничением, что в соединениях формулы (I) c W = CO

a) R₂ и R₃ вместе с несущим их N-атомом образуют моноциклическую или бициклическую кольцевую систему в том случае, если Y = N(R₁), где R₁ = H или (С₁-С₆)-алкил или

b) Y-R₁, R₂ и R₃ не могут одновременно принимать следующие значения:

Y-R₁ = OH, R₂ = в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₀)-арил и R₃ = H.

Предпочтительны соединения формул I и II, в которых

Y представляет собой -О-

или такие, в которых

W представляет собой -(С=О)-.

Дополнительно предпочтительны соединения формул I и II, в которых

NR₂R₃ представляет собой моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему, которая в 4 положении содержит атом или группу атомов из ряда -CHR₅-, -CR₅R₅, -(С=R₅)-, -NR₅-, -O-, -S-.

Дополнительно предпочтительны соединения формул I и II, в которых

Х в положениях 4, 5 и 7 представляет собой =C(-R)-, где R = водороду.

Особенно предпочтительны соединения формул I или II, в которых

W представляет собой -(С=О)-;

Х представляет собой =С(-R)- или =N-;

Y представляет собой -О-;

R представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR4, трифторметил, (С₁-С₆)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С₆-С₁₀)-арил, CO-NR₂R₃, O-CO-NR₂R₃ или О-СО-(С₁-С₆)-алкилен-СО-О-(С₁-С₆)-алкил;

R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, бензил;

R₂ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, бензил, (С₆-С₁₀)-арил или тетраметилтетрагидронафталин;

R₃ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил; или

R₂ и R₃ вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR₅-, -CR₅R₅, -(C=R₅)-, -NR₅-, -O-, -S- c таким ограничением, что две структурные единицы из ряда -О-, -S- не могут быть соседними;

R₄ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил или бензил;

R₅ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR₄, циклопропил, циклопропилен.

Дополнительно особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой

W представляет собой -(С=О)-;

Х представляет собой =С(-R)- или =N-;

Y представляет собой -О-;

R представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу или (С₁-С₆)-алкил;

R₁ представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

R₂ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, бензил или (С₆-С₁₀)-арил;

R₃ представляет собой (С₁-С₆)-алкил; или

R₂ и R₃ вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть замещены атомом или группой атомов из ряда -CHR₅-, -NR₅-; и

R₅ представляет собой (С₁-С₆)-алкил или циклопропил. Особенно предпочтительны также соединения формулы II, в которой

W представляет собой -(С=О)-;

Х представляет собой =С(-R)- или =N-;

Y представляет собой -О-;

R представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)-алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, COOR₄, трифторметил, (С₁-С₆)-алкилсульфонил, нитрогруппу, пентафторсульфанил, (С₆-С₁₀)-арил, CO-NR₂R₃, O-CO-NR₂R₃ или О-СО-(С₁-С₆)-алкилен-СО-О-(С₁-С₆)-алкил;

R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или бензил;

R₂ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, (С₆-С₁₀)-арил или тетраметилтетрагидронафталин;

R₃ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил; или

R₂ и R₃ вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную от 5- до 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную от 9- до 10-членную кольцевую систему, причем отдельные члены кольцевых систем могут быть от одного до двух раз замещены атомами или группами атомов из ряда -CHR₅-, -CR₅R₅, -(C=R₅)-, -NR₅-, -O-, -S-, при таком ограничении, что две структурные единицы из ряда -О-, -S- не могут быть соседними;

R₄ представляет собой водород, (С₁-С₆)-алкил, бензил; и

R₅ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR₄, циклопропил, циклопропилен.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы II, в которой

NR2R3 представляет собой пиперидин, который в 4 положении содержит группу атомов CHR5.

Изобретение относится к соединениям формул I или II в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также их диастереомеров и их смесей.

Алкильные остатки в заместителях R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ могут быть как линейными, так и разветвленными. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор или хлор.

Под арилом понимают моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит от 6 до 10 С-атомов в цикле и которая в случае необходимости независимо друг от друга может содержать от одного до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя, как описано здесь.

Гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему с от 5 до 12 членами цикла, в которой по меньшей мере один атом в кольцевой системе представляет собой гетероатом из ряда N, O и S, а остальные атомы представляют собой С-атомы.

Для использования в медицине особенно применимы фармацевтически приемлемые соли по причине их более высокой водорастворимости по сравнению с исходными или лежащими в основе соединениями. Указанные соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями предложенных соединений с кислотами являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями с основаниями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (такие как магниевые и кальциевые соли) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, такие как, например, трифторацетат, равным образом относятся к области изобретения в качестве необходимых промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in vitro, применениях.

Использованный здесь термин «физиологически функциональные производные» означает каждое физиологически приемлемое производное предложенного соединения формулы I или II, например, сложный эфир, который при введении млекопитающему, например, человеку в состоянии (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы I или II или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относятся также пролекарства предложенных соединений, такие как, например, описаны H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Указанные пролекарства могут быть in vivo метаболизированы в предложенное соединение. Указанные пролекарства сами по себе могут быть действенными или нет.

Предложенные соединения могут также существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предложенных соединений относятся к области изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.

Затем все указания на «соединение(я) формулы I или II» относятся к соединению(ям) формул(ы) I или II, как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описано здесь.

Применение

Предложенные соединения общих формул I или II обладают поразительным ингибирующим действием на гормончувствительные липазы, HSL, аллостерические ферменты в адипоцитах, которые ингибированы инсулином и ответственны за деструкцию жиров в жировых клетках и при этом за передачу жировых компонентов в кровяное русло. Ингибирование указанных ферментов таким образом соответствует инсулиноподобному действию предложенных соединений, которое в конечном счете ведет к уменьшению (уровня) свободных жирных кислот в крови и сахара крови. Они также могут быть использованы при нарушениях обмена веществ, таких как, например, при инсулинонезависимом сахарном диабете, при диабетическом синдроме и при непосредственном повреждении поджелудочной железы.

Указанные соединения особенно подходят для лечения и/или предупреждения

1. - нарушений обмена жирных кислот и нарушений усвоения глюкозы;

- нарушений, при которых играет роль резистентность к инсулину.

2. Сахарного диабета, в частности, диабета 2 типа, включая предотвращение связанных с ним осложнений.

При этом особыми аспектами являются

- гипергликемия,

- повышение резистентности к инсулину,

- повышение толерантности к глюкозе,

- защита β-клеток поджелудочной железы,

- ингибирование макро- и микрососудистых заболеваний.

3. Дислипидемии и ее последствий, таких как, например, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и т.д., в частности, такие (но не ограничивающие), которые характеризуются одним или более следующими факторами:

- высоким (уровнем) триглицеридов в плазме, высокими концентрациями триглицеридов в плазме, возникающими после приема пищи

- низкими концентрациями HDL-холестерина

- низкими концентрациями АроА-липопротеинов

- высокими концентрациями LDL-холестерина

- частицами LDL-холестерина малой плотности

- высокими концентрациями АроВ-липопротеинов.

4. Различных других состяний, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом, таких как:

- тучность (ожирение), включая брюшное ожирение

- тромбозы, стадии повышенной свертываемости крови и склонность к тромбозам (артерий и вен)

- повышенное кровяное давление

- сердечная недостаточность, такая как, например, (но не ограничивая) состояние после инфаркта миокарда, гипертензивная болезнь сердца или кардиомиопатия.

5. Других заболеваний или состояний, при которых, например, играют роль воспалительные реакции или дифференциация клеток:

- атеросклероз, такой как, например (но не ограничивая) склероз коронарных сосудов, включая стенокардию или инфаркт миокарда, инсульт

- рестеноз или закупорка сосудов

- хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и язвенный колит

- панкреатит

- другие воспалительные состояния

- ретинопатия

- опухоли жировых клеток (опухоли адипозных клеток)

- карцинома жировых клеток, такая как, например, липосаркома

- солидные опухоли и новообразования, такие как, например (но не ограничивая) карцинома желудочно-кишечного тракта, печени, желчных путей и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карцинома легких, почек и мочевыводящих органов, половых путей, карцинома простаты и т.д.

- острые и хронические миелопролиферативные заболевания и лимфомы

- ангиогенез

- нейродегенеративные заболевания

- болезнь Альцгеймера

- рассеянный склероз

- болезнь Паркинсона

- эритематозно-сквамозные дерматозы, такие как, например, псориаз (чешуйчатый лишай)

- обыкновенные угри

- другие кожные заболевания и дерматологические состояния, которые модулируются PPAR

- экзема и нейродермит

- дерматиты, такие как, например, себоррейный дерматит или фотодерматит

- кератиты и кератозы, такие как, например, себоррейные кератозы, старческие кератозы, актинический кератоз, фотоиндуцированные кератозы или фолликулярный кератоз

- келоиды и профилактика келоидов

- бородавки, включая кондиломы или Kondylomata acuminata

- инфекции вирусной папилломы человека (HPV), такие как, например, венерическая папиллома, вирусные бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия

- папулезные дерматозы, такие как, например, плоский лишай

- рак кожи, такой как, например, базалиома, меланома или лимфома кожных Т-клеток

- локализированные доброкачественные опухоли эпидермиса, такие как, например, кератодермия, эпидермальные родимые пятна

- обмороженные места

- повышенное кровяное давление

- синдром Х

- синдром поликистозного яичника (PCOS)

- астма

- остеоартрит

- красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит

- васкулит

- истощение (кахексия)

- подагра

- синдром ишемии/реперфузии

- острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) («шоковое легкое»)

- липодистрофия и липодистрофическое состояние, а также для лечения нежелательного действия лекарственных средств (например, лекарственных препаратов от ВИЧ или опухолей)

Галеновые средства

Количество предложенного соединения, которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, предназначенного применения, способа введения и клинического состояния пациента. Вообще суточная доза находится в интервале от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в день на килограмм массы тела, например 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может быть, например, в интервале от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, доза, пригодная для вливания, может вводиться в количестве от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Подходящий инфузионный раствор для указанной цели может содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а орально вводимые однодозовые композиции, такие как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 0,05 до 1000 мг, обычно от 0,5 до 600 мг. Для терапии вышеназванных состояний соединения формулы I или II могут быть использованы сами по себе в виде соединения, но предпочтительно они представлены в форме фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Носитель, конечно, должен быть подходящим в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и безвреден для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или и то и другое и предпочтительно сформирован с соединением в виде разовой дозы, предпочтительно в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Равным образом могут присутствовать дополнительные фармацевтически активные вещества, включая дополнительные предложенные соединения. Предложенные фармацевтические композиции могут быть получены известными фармацевтическими способами, которые в основном состоят в том, что компоненты смешивают с носителем и/или вспомогательными веществами.

Предложенные фармацевтические композиции применимы для орального, ректального, местного, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, чрезкожного или внутривенного) введения, хотя подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести излечиваемого состояния и от вида использованного соединения формулы I или II. К объему изобретения относятся также дражированные композиции и дражированные композиции продленного действия. Предпочтительны композиции, резистентные к кислотам и желудочному соку. Подходящими покрытиями, резистентными к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Подходящие фармацевтические составы для орального введения могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы, облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат определенное количество соединения формулы I или II; в виде порошков или гранулятов; в виде растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии (типа) масло-в-воде или вода-в-масле. Указанные композиции, как уже упомянуто, могут быть изготовлены любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой контактируют активное вещество и носитель (который может состоять из одного или более дополнительных компонентов). Обычно композиции получают тщательным и гомогенным смешением активного вещества с жидким и/или тонко измельченным твердым носителем, после чего продукт в случае необходимости формуют. Так, например, таблетка может быть получена прессованием или формованием порошка или гранулята соединения, в случае необходимости с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены таблетированием соединения в свободно текучей форме, такой как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости в смеси со связующим, средством, придающим скользкость, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активными/диспергирующими средствами в подходящей машине. Отформованные таблетки могут быть получены формованием порошкообразного, увлажненного инертным жидким разбавителем соединения в подходящей машине.

Фармацевтические композиции, которые применимы для перорального (сублингвального) введения, охватывают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы I или II со вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Подходящие фармацевтические композиции для парентерального введения охватывают, например, стерильные водные составы соединения формулы I или II, которые предпочтительно являются изотоническими с кровью данного пациента. Указанные составы предпочтительно вводят внутривенно, хотя также могут быть осуществлены подкожные, внутримышечные или чрезкожные инъекции. Указанные составы предпочтительно могут быть получены смешением соединения с водой и превращением полученного раствора в стерильный и изотонический с кровью. Предложенные композиции для инъекций обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.

Подходящие фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой однодозовые свечи. Они могут быть получены смешением соединения формулы I или II с одним или более обычными твердыми носителями, например маслом какао, с последующим формованием полученной смеси.

Подходящие фармацевтические композиции для местного применения на коже предпочтительно представляют собой мази, кремы, лосьоны, пасты, спреи, аэрозоли или масла. В качестве носителей могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирт и комбинации двух или более указанных веществ. Активное вещество обычно присутствует в концентрации от 0,1 до 15 мас.% композиции, например от 0,5 до 2%.

Возможно также трансдермальное введение. Подходящие фармацевтические композиции для трансдермального применения могут представлять собой пластыри, которые пригодны для длительного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такой пластырь содержит подходящее активное вещество, растворенное, при необходимости, в буферном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в адгезионном составе или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного вещества составляет примерно от 1% до 35%, предпочтительно примерно от 3% до 15%. В качестве особой возможности активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза, как, например, описано в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Соединения формул I и II отличаются благоприятным действием при нарушениях обмена веществ. Они положительно влияют на жировой и сахарный обмен, в частности, они снижают уровень FFA, глицерина и триглицеридов и применимы для предупреждения и лечения диабета II типа и атеросклероза, а также их многообразных осложнений.

Комбинации с другими лекарственными средствами

Предложенные соединения могут быть введены одни или в комбинации с одним или более дополнительными фармакологически активными веществами, которые, например, оказывают благоприятное действие при нарушениях обмена веществ или часто связанных с ними заболеваний. Такими лекарственными средствами являются следующие.

1. Лекарственные средства, снижающие (уровень) сахара в крови, противодиабетические средства.

2. Активные вещества для лечения дислипидемии.

3. Антиатеросклеротические лекарственные средства.

4. Средства против ожирения.

5. Противовоспалительные активные вещества.

6. Активные вещества для лечения злокачественных опухолей.

7. Антитромботические активные вещества.

8. Активные вещества для лечения повышенного кровяного давления.

9. Активные вещества для лечения сердечной недостаточности.

10. Активные вещества для лечения и/или предупреждения осложнений, причиной которых является диабет, или связанных с диабетом.

Они могут быть скомбинированы с предложенными соединениями формулы I или II, в частности, для улучшения синергического эффекта. Введение комбинаций активных веществ может осуществляться либо путем раздельной дачи активных веществ пациенту, либо в форме комбинированного препарата, в котором несколько активных веществ присутствуют в одном фармацевтическом составе.

В качестве примеров можно назвать:

Противодиабетические средства

Применимыми противодиабетическими средствами являются, например, описанные в Красном списке 2001, часть 12 или в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Противодиабетические средства включают в себя инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus^® (см. ) или Apidra^®, а также другие быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), модуляторы GLP-1-рецепторов, такие как описаны в патенте WO 01/04146, или также такие, как описаны в патенте WO 98/08871 Novo Nordisk A/S.

Орально действующие гипогликемические активные вещества включают в себя предпочтительно сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксазолидиндионы, тиазолидиноны, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, оральные GLP-1-агонисты, ингибиторы DPP-IV, раскрыватели калиевых каналов, такие как, например, описаны в патентах WO 97/26265 и WO 99/03861, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимулировании глюкогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, изменяющие жировой обмен, которые ведут к изменению липидного состава крови, соединения, которые уменьшают прием пищи и усвоение пищи, PPAR- и PXR-модуляторы и активные вещества, которые действуют на АТР-зависимые калиевые каналы бетаклеток.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с инсулином.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с веществами, которые оказывают влияние на печеночное продуцирование глюкозы, такие как, например, ингибиторы гликогенфосфорилазы (см. патенты WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с активным веществом, которое действует на АТР-зависимые калиевые каналы бетаклеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, описанные в патенте WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором DPPIV, таким как, например, описанные в патентах WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541, WO 03/040174, в частности, Р 93/01 (хлорид 1-циклопентил-3-метил-1-оксо-2-пентанаммония), Р-31/98, LAF237 (1-[2-[3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-(S)-карбонитрил), TS021 (монобензолсульфонат (2S,4S)-4-фтор-1-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]ацетил]пирролидин-2-карбонитрила).

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с агонистом PPARгамма, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с соединениями с ингибирующим действием на SGLT-1 и/или 2, таким как прямо или косвенно описанные в патентах РСТ/ЕР03/06841, РСТ/ЕР03/13454 и РСТ/ЕР03/13455.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с более чем одним из вышеназванных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.

Липидные модуляторы

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким как ловастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, ивастатин, итавастатин, аторвастатин, росувастатин.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчных кислот (см., например, патенты США 6245744, США 6221897, США 6277831, ЕР 0683773, ЕР 0683774).

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчных кислот, таким как, например, холестирамин, колесевалам.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким как, например, описанный в патенте WO 0250027 или эзетимиб, тиквесид, памаквесид.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с индуктором LDL-рецепторов (см., например, патент США 6342512).

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами (смотри, например, Carob/Caromax^® (Zunft H J; и др., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 сент.-окт.), 18(5), 230-6)); Caromax представляет собой Carob-содержащий продукт, выпускаемый фирмой Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Франкфурт-на-Майне). Комбинацию с Caromax^® можно осуществлять в единой композиции или раздельной дачей соединений формулы I и Caromax^®. Причем Caromax^® может быть введен в виде пищевых продуктов, таких как, например, выпечка или мюсли.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с агонистом PPARальфа.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации со смешанным агонистом PPAR альфа/гамма, таким как, например, AZ 242 (тесаглитазар, (S)-3-(4-[2-(4-метансульфонилоксифенил)этокси]фенил)-2-этоксипропионовая кислота), BMS 298585 (N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин) или описанные в патентах WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 или WO 00/64876.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с никотиновой кислотой или ниацином.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с СЕТР-ингибитором, например, СР-529,414 (торцетрапиб).

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с АСАТ-ингибитором.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например, имплитапид.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с антиоксидантом.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором АТР-цитратлиазы.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы.

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(ов).

Средства против ожирения

В одной из форм осуществления изобретения соединения формулы I или II вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат.

В одной из форм осуществления дополнительным активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Еще в одной из форм осуществления дополнительным активным веществом является сибутрамин.

В одной из дополнительных форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с CART-модуляторами (см. “Cocaine-amphetamine-regulated transcript infliences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. и др., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-антагонистами, например, гидрохлоридом {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683A)), МС4-агонистами (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амидом 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (патент WO 01/91752)), антагонисами орексина (например, гидрохлоридом 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины; (SB-334867-A)), Н3-агонистами (солью 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она со щавелевой кислотой (патент WO 00/63208)); TNF-агонистами, CRF-антагонистами (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламином (патент WO 00/66585)), CRF BP-антагонистами (например, урокортином), агонистами урокортина, β3-агонистами (например, гидрохлоридом 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола; (патент WO 01/83451), агонистами MSH (меланоцитстимулирующего гормона), агонистами ССК-А (например, солью {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой (патент WO 99/15525))); ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамином), смешанными серотониновыми и норадренергическими соединениями (например, патент WO 00/71549), 5НТ-агонистами, например, солью 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина со щавелевой кислотой (патент WO 01/09111), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста (например, гормонами роста человека), соединениями, высвобождающими гормоны роста (трет-бутиловым эфиром (6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (патент WO 01/85695)), TRH-агонистами (см., например, патент ЕР 0462884), расщепляющими белок 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of Future (2001), 26(9), 873-881), DA-агонистами (бромокриптином, допрексином), ингибиторами липазы/амилазы (например, патент WO 00/40569), PPAR-модуляторами (например, патент WO 00/78312), RXR-модуляторами или TR-β-агонистами.

В одной из форм осуществления изобретения дополнительное активное вещество представляет собой лептин.

В одной из форм осуществления дополнительное активное вещество представляет собой дексамфетамин, амфетамин, мазиндол или фентермин.

В одной из форм осуществления соединения формулы I или II вводят в комбинации с лекарственными средствами, влияющими на системы сердечного кровообращения и кровенос