Бициклические пиримидины, ингибирующие hcv

Бициклические пиримидины, ингибирующие hcv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению бициклических пиримидинов в качестве ингибиторов репликации HCV, а также их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для лечения или борьбы с инфекциями HCV. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения таких фармацевтических композиций. Настоящее изобретение также охватывает комбинации настоящих бициклических пиримидинов с другими противо-HCV агентами.

После открытия в 1989 г. в качестве агента, вовлеченного в большинство вирусных гепатитов, не относящихся к типу А и типу В (Choo et al. Science 244, 359-362, 1989), вирус гепатита С (HCV) стал центром значительного числа медицинских исследований (Lauer, G.M and Walker, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). HCV является членом семейства вирусов Flaviviridae рода hepacivirus и близко связан с родом flavivirus, который включает ряд вирусов, вовлеченных в заболевания человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и с семейством pestivirus животных, которое включает вирус бычьей вирусной диареи (BVDV). HCV представляет собой положительно-смысловой одноцепочечный РНК вирус с геномом около 9600 пар нуклеотидов. Геном включает как 5' так и 3' нетранслируемые области, которые принимают вторичные структуры РНК и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единственный полипротеин, состоящий приблизительно из 3010-3030 аминокислот. Полипротеин кодирует десять генных продуктов, которые генерируются из предшественника полипротеина посредством серии сочетающихся со- и пост-трансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованных с помощью протеаз хозяина и вируса. Структурные белки вируса включают ядерный нуклеокапсидный белок и два обрамляющих гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (NS) белки кодируют некоторые неотъемлемые вирусные ферментативные функции (геликаза, полимераза, протеаза), а также белки с неизвестными функциями. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой полимеразой РНК, кодируемой неструктурным белком 5b (NS5B). В дополнение к полимеразе, на модели инфекции шимпанзе было показано, что функции как вирусной геликазы, так и протеазы, кодируемые в бифункциональном белке NS3, являются существенными для репликации РНК HCV (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Помимо серинпротеазы NS3 HCV также кодирует металлопротеиназу в области NS2.

Репликация HCV предпочтительно протекает в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатической, приводя к стабильной инфекции. В частности, оказалось, что недостаток сильной ответной реакции Т-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутации промотируют высокую скорость хронической инфекции. Существует 6 основных генотипов HCV и более 50 подтипов, которые географически распределены различным образом. HCV типа 1 является доминирующим генотипом в США и Европе. Например, HCV типа 1 насчитывает от 70 до 75 процентов всех HCV инфекций в США. Большая генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняя трудности в разработке вакцин и недостаточную ответную реакцию на лечение. Как оценивается, 170 миллионов человек во всем мире инфицировано вирусом гепатита С (HCV). После первоначальной острой инфекции у большинства инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, который может прогрессировать в фиброз печени, приводящий к циррозу, конечной стадии заболевания печени и HCC (гепатоклеточная карцинома) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). Цирроз печени, возникший вследствие инфекции HCV является ответственным за примерно 10000 смертей в год только в США и является основной причиной для трансплантации печени. Передача HCV может происходить за счет контакта с зараженной кровью и продуктами крови, например, после переливания крови или внутривенного применения наркотиков. Введение диагностических тестов, используемых при скрининге крови, привело к нисходящей тенденции случаев HCV после переливания крови. Однако, принимая во внимание медленное развитие до конечной стадии заболевания печени, существующая инфекция будет продолжать оставаться серьезной медицинской и экономической проблемой на протяжении десятилетий (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).

Лечение данного хронического заболевания является неудовлетворенной клинической потребностью, поскольку существующая в настоящее время терапия является эффективной только частично и ограничена нежелательными побочными действиями.

Имеющаяся в настоящее время терапия HCV основана на (пэгилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Такая комбинированная терапия проводит к продолжительному вирологическому ответу более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1 и примерно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. В сравнении с ограниченной эффективностью на HCV типа 1 комбинированная терапия имеет существенные побочные действия и плохо переносится большинством пациентов. Например, в зарегистрированных исследованиях пэгилированного интерферона и рибавирина заметные побочные действия приводили к приостановке лечения у приблизительно от 10 до 14 процентов пациентов. Основные побочные действия при комбинированной терапии включают гриппоподобные симптомы, гематологические аномалии и нейропсихиатрические симптомы. Разработка более эффективного, удобного и легче переносимого лечения является главной задачей общественного здравоохранения. Таким образом, существует повышенная медицинская необходимость в низкомолекулярных соединениях, которые приводили бы к ингибированию репликации HCV. За счет ингибирования репликации HCV достигается быстрое снижение вирусной нагрузки у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Снижение вирусной нагрузки является доказательством принципа клинической антивирусной активности ингибиторов HCV. При поддержании вирусной нагрузки у пациентов от низкого до необнаруживаемого уровня замедляется или даже останавливается прогрессирование заболевания, исключая таким образом развитие клинического гепатита, фиброза печени, цирроза, конечной стадии заболевания печени и HCC (гепатоклеточной карциномы).

Резистентность вирусов и, в частности, вируса HCV в отношении ингибиторов также является причиной неудачного лечения. Многие пациенты, получающие противо-HCV терапию, полностью не поддаются лечению, главным образом вследствие резистентности вируса к одному или нескольким использованным лекарственным средствам. Более того, было показано, что резистентный вирус переносится на вновь инфицированных индивидуумов, приводя к весьма ограниченным возможностям терапии для данных не получавших каких-либо лекарственных средств пациентов. Следовательно, в данной области существует необходимость в новых соединениях для противовирусной терапии, более конкретно, для терапии гепатита. Особенно острой в этой области является необходимость в соединениях, которые являются активными не только в отношении вируса HCV дикого типа, но также в большей степени в отношении более обычных резистентных вирусов HCV.

Соединения, использованные в настоящем изобретении, представляют собой производные пиримидина или триазина. В PCT публикации WO01/47921 описаны соединения пиримидина и триазина, которые представляют собой ингибиторы активности киназ, связанной с различными воспалительными состояниями. Кроме того, в PCT публикациях WO00/12497 и WO02/076976 описаны производные хиназолина, которые представляют собой ингибиторы киназы рецептора TGFβR и TGF-β-опосредованной передачи сигнала.

WO04/087056 относится к бициклическим пиримидиновым ингибиторам TGF-β, в которых пиримидиновое кольцо связано мостиком, соединяющим положения (5) и (6), и дополнительно замещенных в положениях (2) и (4) заместителями, включающими ароматические фрагменты. Данные соединения можно использовать для лечения субъектов, состояние которых улучшается при ингибирования активности TGFβ.

WO03/097615 касается способов лечения фибропролиферативных нарушений, связанных с TGF-β-опосредованной передачей сигнала, путем введения непептидных небольших молекул ингибиторов TGF-β, специфически связывающихся с рецептором TGF-β типа I (TGF-β-R1). Данные ингибиторы представляют собой производные хиназолина.

WO04/065392 относится к конденсированным пиридинам и пиримидинам и их применению в качестве лигандов рецепторов ALK-5. Данные соединения являются терапевтически активными, в частности при лечении и профилактике нарушений, характеризуемых сверхэкспрессией трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Описаны фармацевтические композиции для применения при такой терапии.

В WO03/078426 описаны азолиламиноазины в качестве ингибиторов протеинкиназ, фармацевтически приемлемые композиции, включающие указанные соединения и способы применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

В WO03/078427 описаны азолиламиноазины в качестве ингибиторов протеинкиназ, фармацевтически приемлемые композиции, включающие указанные соединения и способы применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

В WO2003077921 описаны азиниламиноазолы в качестве ингибиторов протеинкиназ, фармацевтически приемлемые композиции, включающие указанные соединения и способы применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

В WO03/078423 описаны соединения, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназ, фармацевтически приемлемые композиции, включающие указанные соединения и способы применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

В WO02/22601 описаны композиции пиразола, включающие фармацевтически приемлемый носитель, и соединения, которые, которые могут использоваться в качестве ингибиторов протеинкиназ, в особенности ингибиторов аврора-2 и GSK-3, для лечения таких заболеваний, как рак, диабет и болезнь Альцгеймера.

Описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению представляют собой производные пиримидина, которые содержат конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6. Соединения имеют формулу

или являются ее фармацевтически приемлемой солью, где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Конденсированное кольцо является необязательно замещенным кольцом и содержит 4-7 члена, где каждый член независимо представляет собой C, N, O или S. Однако если указанное конденсированное кольцо содержит 6 членов, оно не является ароматическим.

Каждый из Ar¹ и Ar² независимо представляет собой необязательно замещенный ароматический фрагмент или необязательно замещенный гетероароматический фрагмент, содержащий один или несколько O, S и/или N; обычно данные фрагменты содержат 5-12 членов.

R¹ представляет собой H или необязательно замещенный алкил (1-10C), алкенил (2-10C) или алкинил (2-10C).

Соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой производные пиримидина, содержащие мостик в положениях 5 и 6, и обязательные заместители в положениях, соответствующими 2- и 4-положениям пиримидина. Дополнительно также могут быть включены не мешающие заместители.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли;

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, является необязательно замещенным насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 4-7 членов, где Х представляет собой атом, выбранный из N, O или S;

n равно 0, 1, 2 или 3;

каждый из Ar¹ и Ar² независимо представляет собой необязательно замещенный ароматический фрагмент или необязательно замещенный гетероароматический фрагмент, где указанный гетероароматический фрагмент содержит один или несколько O, S и/или N; и данные ароматический и гетероароматический фрагменты содержат 5-12 членов;

R¹ представляет собой H или необязательно замещенный алкил (1-10C), алкенил (2-10C) или алкинил (2-10C);

при условии, что если указанное конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, содержит 6 членов, то оно не является ароматическим кольцом;

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения разработано применение соединения формулы (1) для получения лекарственного средства, используемого для предотвращения прогрессирования заболевания, ведущего к хроническому гепатиту, фиброзу печени, циррозу, заболеванию печени последней стадии, HCC (гепатоклеточной карциноме) и тому подобному у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения разработано применение соединения формулы (1) для получения лекарственного средства, используемого для лечения хронического гепатита, фиброза печени, цирроза, заболевания печени последней стадии, HCC (гепатоклеточной карциномы) и тому подобному у млекопитающих, инфицированных HCV.

Соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой производные пиримидина, содержащие мостик между положениями 5 и 6, и обязательные заместители в положениях, соответствующих 2- и 4-положениям пиримидина. Дополнительно также могут быть включены не мешающие заместители.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Ar¹ и Ar² независимо представляет собой необязательно замещенный ароматический фрагмент или необязательно замещенный гетероароматический фрагмент, где указанный гетероароматический фрагмент содержит один или два O, S и/или N; и данные ароматический и гетероароматический фрагменты содержат 5-12 членов.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, является необязательно замещенным насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 5 или 6 членов, где Х представляет собой атом, выбранный из N или О;

n равно 0, 1 или 2;

каждый из Ar¹ и Ar² независимо представляет собой необязательно замещенный ароматический фрагмент или необязательно замещенный гетероароматический фрагмент, где указанный гетероароматический фрагмент содержит один или два N; и данные ароматический и гетероароматический фрагменты содержат 5-7 членов;

R¹ представляет собой H или необязательно замещенный алкил (1-10C);

при условии, что если указанное конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, содержит 6 членов, то оно не является ароматическим кольцом;

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, является необязательно замещенным насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 5 или 6 членов, где Х представляет собой атом, выбранный из N или O;

n равно 0, 1 или 2;

каждый из Ar¹ и Ar² независимо представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил;

R¹ представляет собой H или необязательно замещенный алкил (1-6C),

при условии, что если указанное конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, содержит 6 членов, то оно не является ароматическим кольцом,

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, является необязательно замещенным насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим 5 или 6 членов, где Х представляет собой атом, выбранный из N или O;

n равно 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой H или необязательно замещенный алкил (1-6C);

каждый R³ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил(1-6C), полигалогеналкил(1-6C), -COR, -CONR₂, -COOR, -OR, -OCOR, -NR₂ или -NRCOR; каждый R⁴ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, полигалогеналкил(1-6C) или алкил(1-6C);

где каждый R независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, моно- или диалкил(1-6C)амино, циклоалкил(3-7C), Het или алкил(1-6C), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циклоалкила(3-7C), амино, моно- или диалкил(1-6C)амино и Het;

Het представляет собой 5 или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислода и серы, и где Het как целое может быть необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила(1-6С), гидрокси и оксо;

при условии, что если указанное конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, содержит 6 членов, то оно не является ароматическим кольцом;

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, вместе с пиримидиновым кольцом образует группу, выбранную из

где любые из данных групп необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из алкила(1-6C), фенила и бензила;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил(1-6C), -CF₃, -COR, -CONR₂ или -COOR;

каждый из R^4a R^4b независимо представляет собой водород или галоген,

где каждый R независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, моно- или диалкил(1-6C)амино, циклоалкил(3-7C), Het или алкил(1-6C), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циклоалкила(3-7C), амино, моно- или диалкил(1-6C)амино и Het;

Het представляет собой группу, выбранную из

где группа Het необязательно может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из алкила(1-6C) и оксо;

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли,

где конденсированное кольцо, связывающее в виде мостика положения 5 и 6 пиримидинового кольца, вместе с пиримидиновым кольцом образует группу, выбранную из

где любая из данных групп необязательна может быть замещена одним или двумя алкилами(1-6C);

R³ представляет собой водород, алкил(1-6C) или -CONR₂;

каждый R^4a R^4b независимо представляет собой водород или галоген,

где каждый R независимо представляет собой водород, амино, моно- или диалкил(1-6C)амино или алкил(1-6C), необязательно замещенный одним гидрокси;

для получения лекарственного средства, которое может быть использовано для ингибирования активности HCV, профилактики или лечения состояний, связанных с HCV, у млекопитающих, инфицированных HCV.

Как использовано в данном описании, «не мешающий заместитель» представляет собой заместитель, который качественно не затрагивает способность соединения формулы (1) ингибировать активность HCV. Таким образом, заместитель может изменять степень ингибирования, но до тех пор, пока соединение формулы (1) сохраняет способность ингибировать активность, заместитель будет классифицироваться как «не мешающий».

Как использовано в данном описании, термин "алкил," "алкенил" и "алкинил" включают линейные, разветвленные и циклические одновалентные заместители, содержащие только С+Н, когда они являются не замещенными. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и тому подобные. Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители содержат 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил). Предпочтительно они содержат 1-6C (низший алкил) или 2-6C (низший алкенил или низший алкинил).

Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил определены аналогично, но могут содержать 1 или более O, S или N гетероатомов и их комбинаций в остатке основной цепи.

Как использовано в данном описании, термин "ацил" охватывает определения алкила, алкенила, алкинила, а гетероацил включает соответствующие гетероатомы, которые связаны с дополнительным остатком через карбонильную группу.

Термин "ароматический" фрагмент или "арильный" фрагмент относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому фрагменту, такому как фенил или нафтил; термин «гетероатоматический» также относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей одни или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N. Включение гетероатома допускает включение 5-членного кольца, так же как и 6-членных колец. Таким образом, типичные ароматические/гетероароматические системы включают пиридил, пиримидил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил и тому подобные. Поскольку теоретически возможны таутомеры, фталимидо также рассматривается как ароматический. Любая моноциклическая или конденсированная кольцевая бициклическая система, которая имеет признаки ароматичности с точки зрения электронного распределения по кольцевой системе, включена в данное определение. Обычно кольцевые системы содержат 5-12 кольцевых атомов.

Аналогично, термины "арилалкил" и "гетероарилалкил" относятся к ароматическим и гетероароматическим системам, которые связаны с другими остатком через углеродную цепь, включая замещенные и незамещенные, насыщенные и ненасыщенные углеродные цепи, обычно 1-8C, и их гетероформы. Данные углеродные цепи также могут включать карбонильную группу, что дает им возможность обеспечивать такие заместители, как ацильный и гетероацильный фрагменты.

Термин "полигалогеналкил(1-6С)" в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный алкил(1-6С), в частности алкил(1-6С), замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомов галогена, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Определение также включает группы перфторалкил(1-6С), которые представляют собой группы алкил(1-6С), где все атомы водорода заменены на атомы фтора, например пентафторэтил. В том случае, если в рамках определения полигалогеналкила(1-6С) более одного атома галогена присоединено к алкильной группе, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Обычно любая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная или арильная группа, содержащаяся в заместителе, сама необязательно может быть замещена дополнительными заместителями. Природа данных заместителей аналогична указанному в отношении самих основных заместителей. Таким образом, когда вариантом осуществления заместителя является алкил, данный алкил необязательно может быть замещен остальными заместителями, перечисленными в качестве заместителей, когда это имеет химический смысл и когда это не затрагивает предельный размер самого алкила; например, алкил, замещенный алкилом или алкенилом, будет просто превышать верхний предел числа атомов углерода для данных вариантов осуществления. Однако сюда включен алкил, замещенный арилом, амино, алкокси и тому подобными. Отличительные особенности соединений по изобретению определены формулами (1), (2), и (3), и природа заместителей менее важна до тех пор, пока заместители не служат помехой указанной биологической активности данной основной структуры.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и иода.

Как использовано в данном описании, термин «оксо» или (=O) относится к карбонильному фрагменту, который присоединен к атому углерода. Когда кольцо или кольцевая система замещена оксогруппой, атом углерода, с которым связана оксогруппа, является насыщенным атомом углерода.

Радикалы, использованные в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано другого. Например, пиридил включает 1-пиридил, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная возникает более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

Не мешающие заместители в Ar¹ или Ar² включают, но не ограничиваются указанным, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -OR, -NR₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR₂, -NRCOOR, -OCONR₂, -RCO, -COOR, -NRSOR, -NRSO₂R, -SO₃R, -CONR₂, SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой H или алкил(1-8C), -CN, -CF₃ и NO₂, и тому подобные заместители. Не мешающие заместители в Ar¹ или Ar² включают, но не ограничиваются указанным, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -OR, -NR₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -NRCOR, -NRCONR₂, -NRCOOR, -OCONR₂, -RCO, -COR, -COOR, -NRSOR, -NRSO₂R, -SO₃R, -CONR₂, SO₂NR2, где каждый R независимо представляет собой H или алкил(1-8C), -CN, -CF₃ и NO₂, и тому подобные заместители. Предпочтительным вариантом осуществления для R являются H, алкил (1-10C) или его гетероатомсодержащие формы, каждая их которых необязательно является замещенной, в особенности, (1-4C)алкилом; алкокси (1-8C), ациламидо, арилокси, арилалкилокси, в особенности, когда арильная группа представляет собой фталимидогруппу, и алкил или арилалкиламином.

Предпочтительно Ar¹ и Ar² представляют собой необязательно замещенный фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, индолил, 2- или 4-пиримидил, пиридазинил, бензотриазолил или бензимидазолил. Более предпочтительно Ar¹ и Ar² представляют собой фенил, пиридил или пиримидил. Предпочтительно Ar¹ представляет собой пиридил или пиримидил, и Ar² представляет собой фенил. Каждый из данных вариантов осуществления необязательно может быть замещен такой группой как алкил, алкенил, алкинил, арил, -O-арил, -O-алкиларил, -O-ароил, -NR-арил, -N-алкиларил, -NR-ароил, галоген, -OR, -NR₂, -SR, -OOCR, -NROCR, -RCO, -COOR, -CONR₂ и/или SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой H или алкил (1-8C), и/или такой группой как -CN, -CF₃ и/или NO₂. Каждый из данных вариантов осуществления необязательно может быть замещен одной или двумя группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, арил, -O-арил, -O-алкиларил, -O-ароил, -NR-арил, -N-алкиларил, -NR-ароил, галоген, -OR, -NR₂, -SR, -OOCR, -OCOR, -NROCR, -NRCOR, -RCO, -COR, -COOR, -CONR₂ и/или SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой H или алкил (1-8C), и/или такими группами, как -CN, -CF₃ и/или NO₂. Алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные части данных заместителей могут быть дополнительно замещены аналогичными заместителями. Предпочтительные заместители в Ar¹ или Ar² включают алкил, алкенил, алкинил, галоген, -OR, -SR, -NR₂, где R представляет собой H или алкил (1-4C); и/или ариламино, арилалкиламино, включают алкиламино, который замещен более чем одним арилом. Как указано выше, любая арильная или алкильная группа, включенная в заместитель, сама может быть замещена аналогичным образом. Данные заместители могут занимать все возможные положения кольца, предпочтительно 1-2 положения и наиболее предпочтительно только одно положение.

Любой из арильных фрагментов, включая указанные в формулах (1), (2), и (3), в особенности фенильные фрагменты, могут также включать два заместителя, которые, взятые вместе, образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое алифатическое кольцо. Мостик между положениями 5 и 6 пиримидинового кольца образует конденсированную кольцевую систему, где, если конденсированное кольцо содержит 6 членов, то оно не является ароматическим. Однако мостик также может содержать пи-связи, и может содержать один или несколько гетероатомов, которые выбраны из N, O и S. Предпочтительные варианты осуществления включают те, в которых мостик приводит к образованию 5-членного кольца, необязательно содержащего один или два азота, азот и кислород, кислород и дополнительную двойную связь, насыщенный мостик, или 6-членное кольцо, образованное мостиком, которое является насыщенным. В одном варианте осуществления 6-членное насыщенное кольцо, образованное за счет мостика, содержит один или два азота. Кольцо, образованное мостиком, само может быть замещенным. Заместители, описанные выше для Ar¹ и Ar², также могут присутствовать в качестве конденсированных кольцевых систем.

Всякий раз при последующем использовании подразумевается, что термин «соединения формулы (1)», «соединения формулы (2)», «соединения формулы (3)» или «настоящие соединения» или аналогичные термины включают соединения формул (1), (2) и (3), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы. Один вариант осуществления включает соединения формулы (1) или любую подгруппу определенных в данном описании соединений формулы (1), включая соединения формулы (2) и (3), а также N-оксиды, соли в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант осуществления включает соединения формулы (1) или любую подгруппу определенных в данном описании соединений формулы (1), а также их соли в виде их возможных стереоизомерных форм.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (1) представляют собой те, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотные и основные аддитивные соли, как отмечено выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (1). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть удобным образом получены путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная и бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), бензойная, малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

Наоборот, указанные солевые формы могут быть преобразованы при обработке подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (1), содержащие кислый протон, также могут быть преобразованы в их нетоксичные аддитивные формы солей металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Таким образом, если в соединении формулы (1) присутствует карбоксильный фрагмент, соединение также может быть получено в виде соли с фармацевтически приемлемым катионом. Подходящие солевые формы оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, лития, натрия, калия, магния, соли кальция и тому подобные, соли с органическими основаниями, например бензатином, N-метил-D-глюкамином, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобные.

Термин «аддитивная соль» как он использован выше, также включает сольваты, которые способны образовывать как соединения формулы (1), так и их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.

Соединения формулы (1) также могут быть представлены в виде «пролекарства», которое разработано для высвобождения соединения формулы (1) при введении субъекту. Термин «пролекарство», как он использован в данном описании, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, что образующийся продукт биотрансформации производного in vivo представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений формулы (1). В общем виде в описание включена ссылка на Goodman Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15), описывающая пролекарства. Пролекарства предпочтительно обладают превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируют в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модифицированные фрагменты отщепляются или путем обычных манипуляций, или in vivo с образованием исходного соединения.

Образующие пролекарства структуры хорошо известны в данной области и зависят от заместителей, содержащихся в соединениях формулы (1). Например, заместитель, содержащий сульфгидрильную группу, может быть сконденсирован с носителем, который придает соединению биологическую неактивность до его удаления эндогенными ферментами, или, например, ферментами, нацеленными на конкретный рецептор или местоположение в организме субъекта.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые являются гидролизуемыми in vivo и являются производными тех соединений формулы (1), которые имеют гидроксильную или карбоксильную группу. Гидролизуемый in vivo сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры карбоксильных групп включают алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, циклоалкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые могут быть образованы по любой карбоксильной группе в соединениях по изобретению.

Гидролизуемые in vivo сложные эфи