Новое производное антраниловой кислоты или его соль

Новое производное антраниловой кислоты или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому производному антраниловой кислоты или его соли, обладающим активностью, ингибирующей продуцирование металлопротеазы 13 матрикса (ММР-13).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Металлопротеазы матрикса являются семейством, состоящим из цинкзависимых протеаз, субстратами которых являются компоненты внеклеточного матрикса и которые активируются отщеплением пропептида после секреции. Более чем 20 членов семейства металлопротеаз матрикса было идентифицировано у человека, и их классифицируют как коллагеназы (ММР-1, 8, 13), желатиназы (ММР-2, 9), стромелизин (ММР-3, 10), матрилизин (ММР-7, 26), ММР мембранного типа (ММР-14, 15, 16, 17, 24, 25) согласно доменной структуре и субстратной специфичности. Сверхэкспрессию таких металлопротеаз матрикса наблюдают в различных раковых клетках, и считается, что они принимают участие в их пролиферации и метастазировании. К настоящему времени разработаны противораковые агенты, которые ингибируют металлопротеазы матрикса (непатентный документ 1).

Ингибиторы металлопротеазы матрикса были исследованы в качестве терапевтических агентов для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита. Суставной хрящ состоит из коллагеновой сетки хряща типа II, в которой удерживаются протеогликаны хряща, такие как аггрекан и гиалуроновая кислота. Металлопротеаза матрикса принимает участие в поддержании внеклеточного матрикса. Когда металлопротеаза матрикса и TIMP (тканевый ингибитор металлопротеаз), их эндогенный ингибитор, находятся не в равновесии и присутствие металлопротеазы матрикса становится избыточным, может развиваться деструкция хрящей и костей. Особенно когда коллагеновые волокна повреждаются, суставы подвергаются прогрессирующей деструкции, что наблюдается при ревматоидном артрите и остеоартрите. Соответственно, предполагают, что длительное подавление развития деструкции хрящей при ревматоидном артрите и остеоартрите можно обеспечить ингибированием избыточной металлопротеазы матрикса (непатентный документ 2).

При остеоартрите повышается также продуцирование интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF) α и внеклеточный матрикс разрушается. Продуцирование металлопротеазы матрикса дополнительно повышается продуктами разрушения коллагена типа II и фибронектина, приводя к развитию разрушения матрикса в хрящах. Когда такое повреждение матрикса превышает некоторую пороговую величину, характер клеток хрящей патологически изменяется и деструкция сустава продолжает развиваться. ММР-13 играет доминантную роль в этом разрушении коллагена типа II (непатентный документ 3).

Непатентный документ 1: Current Oncology Reports, Vol. 6, page 96-102, 2004.

Непатентный документ 2: Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 60, page 62-67, 2001.

Непатентный документ 3: Biochemical Society Symposia, Vol. 70, page 115-123, 2003.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует насущная потребность в лекарственных средствах, ингибирующих продуцирование металлопротеаз матрикса, особенно ММР-13.

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате этого обнаружили, что производное антраниловой кислоты, представленное общей формулой (1)

[Формула 1]

где R¹ представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу; R² представляет собой фенил, циклоалкил или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; R³ представляет собой фенил, циклоалкил, циклоалкенил, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена; Х¹ представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь; при условии, что, когда Х¹ представляет собой сульфонильную группу и Х⁴ представляет собой связь, Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена; Х³ представляет собой атом кислорода, атом серы или связь; Х⁴ представляет собой группу, представленную общей формулой -Х⁵-Х⁶- или -Х⁶-Х⁵-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R³; и Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, сульфинильную группу или сульфонильную группу или связь; Х⁶ представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь, или его соль, обладает активностью, ингибирующей продуцирование ММР-13 и, таким образом, создали настоящее изобретение.

Новое производное антраниловой кислоты или его соль настоящего изобретения обладает активностью, ингибирующей продуцирование ММР-13 и, следовательно, является пригодным в качестве, например, терапевтического агента для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, рака и других заболеваний, в которые вовлечена ММР-13.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже соединения настоящего изобретения описаны подробно.

В настоящем описании, если не оговорено особо, атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому иода; алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низшая алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-12алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; алкинильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-12алкинильной группе, такой как этинил, 2-пропинил и 2-бутинил; циклоалкильная группа относится, например, к С_3-8циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; циклоалкенильная группа относится, например, к С_3-8циклоалкенильной группе, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил; алкиленовая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкиленовой группе, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен; алкениленовая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алкениленовой группе, такой как винилен, пропенилен, 2-бутенилен и 2-бутенилен; алкинилиновая группа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алкиниленовой группе, такой как этинилен, пропинилен, 1-бутинилен и 2-бутинилен; арильная группа относится, например, к такой группе как фенил и нафтил; аралкильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил; алкоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-6алкилоксигруппе, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; арилоксигруппа относится, например, к такой группе как фенокси и нафтокси; алкоксиалкильная группа относится, например, к С_1-6алкилокси-С_1-6алкильной группе, такой как метоксиметил и 1-этоксиэтил; и аралкилоксиалкильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкилокси-С_1-6алкильной группе, такой как бензилоксиметил и фенетилоксиметил;

ацильная группа относится, например, к формильной группе, линейной или разветвленной С_2-12алканоильной группе, такой как ацетил, пропионил и изовалерил, ар-С_1-6алкилкарбонильной группе, такой как бензилкарбонил, циклической углеводородной карбонильной группе, такой как бензоил и нафтоил, гетероциклической карбонильной группе, такой как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, сукцинильной группе, глутарильной группе, малеильной группе, фталоильной группе и линейной или разветвленной α-аминоалканоильной группе, образованной из аминокислоты (примеры аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин), у которой N-концевая группа может быть необязательно защищена; алкилоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С_1-12алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа относится, например, к ар-С_1-6алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонильная и фенетилоксикарбонильная группа; арилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как фенилоксикарбонил;

ацилоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С_2-6алканоилоксигруппе, такой как ацетилокси и пропионилокси, и ароилоксигруппе, такой как бензоилокси; ацилалкильная группа относится, например, к такой группе как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метоксибензоилметил и 1-бензоилэтил; ацилоксиалкильная группа относится, например, к такой группе как ацетоксиметил, пропионилоксиметил и пивалоилоксиметил; алкилтиоалкильная группа относится, например, к С_1-6алкилтио-С_1-6алкильной группе, такой как метилтиометил, этилтиометил и пропилтиометил; арилтиогруппа относится, например, к такой группе как фенилтио; алкансульфонильная группа относится, например, к С_1-6алкансульфонильной группе, такой как метансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа относится, например, к такой группе как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил; алкансульфонилоксигруппа относится, например, к С_1-6алкансульфонилоксигруппе, такой как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа относится, например, к такой группе как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси; арилтиоалкильная группа относится, например, к такой группе как фенилсульфенилметил и 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил; арилсульфонилалкильная группа относится, например, к такой группе как п-толуолсульфонилэтил; и алкансульфонамидогруппа относится, например, к С_1-6алкансульфонамидогруппе, такой как метансульфонамид и этансульфонамид.

Кислородсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил; серосодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидротиопиранил; гетероциклилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; азотсодержащая гетероциклилалкильная группа относится, например, к такой группе как фталимидометил и сукцинимидометил; замещенная силильная группа относится, например, к такой группе как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил; и алкилсилилалкильная группа относится, например, к такой группе как 2-(триметилсилил)этил.

Моноциклическая гетероциклическая группа относится, например, к азотсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) азота в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как пирролильная, пирролинильная, пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, имидазолильная, пиразолильная, пиридильная, тетрагидропиридильная, пиридазинильная, пиразинильная, пиримидинильная, тетразолильная, имидазолинильная, имидазолидинильная, пиразолинильная и пиразолидинильная группа; кислородсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как фурильная и пиранильная группа; серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, такой как тиенильная группа; азот- и кислородсодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы азота и кислорода в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как оксазолильная, оксадиазолильная, изоксазолильная и морфолинильная группа; азот- и серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы азота и серы в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как тиазолильная, изотиазолильная, тиадиазолильная и тиоморфолинильная группа; и кислород- и серосодержащей моноциклической гетероциклической группе, содержащей только атомы кислорода и серы в качестве гетероатомов-членов кольца, такой как тиоксанильная группа.

Бициклическая гетероциклическая группа относится, например, к азотсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только 1-3 атома азота в качестве гетероатома указанного кольца, такой как индолильная, индолинильная, 2-оксоиндолинильная, изоиндолильная, индолизинильная, бензимидазолильная, бензотриазолильная, индазолильная, хинолильная, тетрагидрохинолинильная, тетрагидроизохинолинильная, хинолизинильная, изохинолильная, фталазинильная, нафтиридинильная, хиноксалинильная, дигидрохиноксалинильная, хиназолинильная, циннолинильная, хинуклидинильная и 2,3-дигидробензопирролильная группа; кислородсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензофуранильная, изобензофуранильная, хроменильная, хроманильная, изохроманильная, бензо-1,3-диоксолильная, бензо-1,4-диоксанильная и 2,3-дигидробензофуранильная группа; серосодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензотиенильная и 2,3-дигидробензотиенильная группа; азот- и кислородсодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензоморфолинильная и бензоморфолонильная группа; и азот- и серосодержащей бициклической гетероциклической группе, представленной конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, такой как бензотиазолильная и бензотиадиазолильная группа.

Гетероциклическая группа относится, например, к моноциклической гетероциклической группе; бициклической гетероциклической группе; трициклической гетероциклической группе, такой как тиантренил, ксантенил, феноксатиинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.

Циклической аминогруппой может быть, например, насыщенная циклическая аминогруппа и ненасыщенная аминогруппа, она может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода и атом серы и атом углерода в виде карбонила в кольце и может быть моноциклической, бициклической или трициклической; и более конкретно она относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей один атом азота, такой как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, тетрагидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, дигидроазепин-1-ил и пергидроазепин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 2 атома азота, такой как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, пергидропиразин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 3 или более атомов азота, такой как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил и пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома серы помимо атома(ов) азота, такой как оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, гомотиоморфолин-4-ил и 1,2,4-тиазиазолин-2-ил; насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической аминогруппе, такой как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, 1Н-индол-1-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, пурин-7-ил, тетрагидрохинолин-1-ил и тетрагидроизохинолин-2-ил; и насыщенной или ненасыщенной 5-12-членной спироциклической или мостиковой циклической аминогруппе, такой как 5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил.

Аминозащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы аминогруппы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Иминозащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы иминогруппы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Гидроксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы гидроксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Карбоксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы карбоксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, ацилалкильную группу, арилтиоалкильную группу, арилсульфонилалкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, алкилсилилалкильную группу, ацилоксиалкильную группу, азотсодержащую гетероциклилалкильную группу, циклоалкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиоалкильную группу, алкенильную группу и замещенную силильную группу.

Фенольная гидроксизащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы фенольной гидроксильной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 246-287, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Тиолзащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы тиольной группы, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 454-493, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают ацильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу и замещенную силильную группу.

Ацетилензащитная группа включает любую группу, которую можно обычно применять в качестве защитной группы ацетилена, и примеры ее включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, pp. 654-659, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры ее включают замещенную силильную группу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и ацилоксигруппу.

Соль соединения общей формулы [1] включает обычно известные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, или кислотной группой, такой как фенольная гидроксильная группа или карбоксильная группа.

Примеры солей, образованных основной группой, включают соли минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота, и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образованные кислотной группой, включают соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соль аммония и соли группы азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, в качестве предпочтительных солей соединения общей формулы [1] включены фармакологически приемлемые соли.

Фенильные, циклоалкильные и гетероциклические группы R² в настоящем изобретении могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы, сульфогруппы, фосфорильной группы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, карбамоильной группы, карбоксильной, амино и гидроксильной групп, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Фенильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, моноциклические гетероциклические и бициклические гетероциклические группы в R³ могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы, сульфогруппы, фосфорильной группы, аминогруппы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, диметиламиногруппы, карбамоильной группы, карбоксильной и гидроксильной групп, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, арилокси, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы в Х² и Х⁶ могут быть необязательно замещены, по меньшей мере, одной группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, сульфогруппы, фосфорильной группы, алкансульфонильной группы, алкансульфонамидогруппы, ацетамидогруппы, карбамоильной группы, карбоксильной, амино и гидроксильной группами, которые могут быть необязательно защищены алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической группами, которые могут быть необязательно замещенными.

Примеры заместителя указанных выше алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, арильной, циклической амино, аралкильной и гетероциклической групп, которые могут быть необязательно замещены, включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу, сульфогруппу, фосфорильную группу, циклическую аминогруппу, алкансульфонильную группу, алкансульфонамидогруппу, ацетамидогруппу, аралкильную группу, карбамоильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, арильную группу, гетероциклическую группу и карбоксильную, амино и гидроксильную группы, которые могут быть необязательно защищенными.

Среди соединений настоящего изобретения предпочтительные соединения включают следующие соединения.

Соединения, у которых R¹ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.

Соединения, у которых R² представляет собой фенильную, С_5-7циклоалкильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых R² представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксильной группы, которая может быть необязательно защищена, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкенильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкинильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, циклической аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, аралкильной группы, которая может быть необязательно замещена, и гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются более предпочтительными, соединения, у которых R² представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, нитрогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкенильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, циклической аминогруппы, которая может быть необязательно замещена, и моноциклической гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются еще более предпочтительными, и соединения, у которых R² представляет собой фенильную группу, кислородсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, и азот- и серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) азота и серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца; и эти группы могут быть необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, циклической аминогруппы и азотсодержащей моноциклической гетероциклической группы, содержащей только атом(ы) азота в качестве гетероатома(ов)-члена(ов) кольца, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, С_5-7циклоалкильную, С_5-7циклоалкенильную или моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, гидроксильной группы, алкансульфонильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, арильной группы, которая может быть необязательно замещена, арилоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, и гетероциклической группы, которая может быть необязательно замещена, являются более предпочтительными, соединения, у которых R³ представляет собой фенильную, моноциклическую гетероциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена, и алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена, являются еще более предпочтительными, и соединения, у которых R³ представляет собой фенильные группы, азотсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только 1-3 атома азота в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, кислородсодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) кислорода в качестве гетероатома(ов) указанного кольца, или серосодержащую бициклическую гетероциклическую группу, представленную конденсированным или мостиковым кольцом, содержащим только атом(ы) серы в качестве гетероатома(ов) указанного кольца; причем эти группы могут быть необязательно замещены группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, алкильной группы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, и алкоксигруппы, которая может быть необязательно замещена атомом галогена, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых Х¹ представляет собой карбонильную группу, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из алкильной и фенильной группы, которая может быть необязательно замещена, или связь, являются предпочтительными, соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую, алкиниленовую группу или связь, являются более предпочтительными, и соединения, у которых Х² представляет собой алкиленовую группу, алкениленовую группу или связь, являются еще более предпочтительными.

Соединения, у которых Х³ представляет собой атом кислорода или связь, являются предпочтительными, и соединения, у которых Х³ представляет собой связь, являются более предпочтительными.

Когда Х² представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, соединения, у которых Х³ представляет собой атом кислорода, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х⁶-Х⁵-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³, и Х⁵ представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, сульфинильную группу, сульфонильную группу или связь; Х⁶ представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, или связь, являются предпочтительными.

Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х^6р-Х^5р-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³, и Х^5р представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу или связь; и Х^6р представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена, являются предпочтительными, соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -Х^6р-X^5q-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5q представляет собой атом кислорода, атом серы или связь; Х^6р имеет такие же значения, как указано выше, являются более предпочтительными, и соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6q-X^5r-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5r представляет собой связь; и X^6q представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, являются еще более предпочтительными. Соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6r-X^5p-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^6r представляет собой связь и X^5p имеет значения, указанные выше, являются предпочтительными, и соединения, у которых Х⁴ представляет собой группу общей формулы -X^6r-X^5s-, где связь с левой стороны общей формулы присоединена к R³; и X^5s представляет собой атом кислорода или связь; и X^6r имеет значения, указанные выше, являются более предпочтительными.

Примеры типичных соединений среди соединений настоящего изобретения включают соединения нижеследующих таблиц 1-6:

Таблица 1
R3	R3
Фенил	2-Хлорфенил
4-(трет-Бутил)фенил	3-Хлорфенил
Тиазол-2-ил	4-Хлорфенил
Тиофен-2-ил	3,5-Дихлорфенил
Бензофуран-2-ил	3,4-Дихлорфенил
Бензофуран-5-ил	2,3-Дихлорфенил
1Н-Бензимидазол-1-ил	2,4-Дихлорфенил
1Н-Индол-1-ил	2,5-Дихлорфенил
1Н-Индол-5-ил	3-Хлор-2-фторфенил
1Н-Индол-4-ил	5-Хлор-2-фторфенил
4-(Метансульфонил)фенил	2-Хлор-6-фторфенил
Бензотиофен-2-ил	3-Хлор-4-фторфенил
Бензотиофен-5-ил	4-Гидроксифенил
3-Нитрофенил	3-Хлор-4-гидроксифенил
4-Нитрофенил	3-Цианофенил
4-Ацетилфенил	4-Цианофенил
2-Фторфенил	2-метилфенил
3-Фторфенил	3-Метилфенил
4-Фторфенил	4-Метилфенил
2,3-Дифторфенил	2,3-Диметилфенил
2,6-Дифторфенил	2,6-Диметилфенил
3,4-Дифторфенил	3,4-Диметилфенил
2,5-Дифторфенил	3,5-Диметилфенил-4-гидроксифенил
3,5-Дифторфенил	3-Фтор-4-метилфенил
2,4-Дифторфенил	4-Фтор-2-метилфенил
2-Метоксифенил	3-Хлор-2-метилфенил
3-Метоксифенил	3-Хлор-4-метилфенил
4-Метоксифенил	3-Хлор-2-метилфенил
5-Хлор-2-метоксифенил	2-Феноксифенил
3-Хлор-4-метоксифенил	4-Феноксифенил
2-Изопропоксифенил	4-Бензоилфенил
4-Изопропоксифенил	Индолин-1-ил
2-(Трифторметокси)фенил	2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил
3-(Трифторметокси)фенил	Бензо[1,3]диоксол-5-ил
4-(Трифторметокси)фенил	4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил
4-Фенилпиперидин-1-ил	1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил
4-Бензилпиперидин-1-ил

Таблица 2
R3	X4	R3	X4
Фенил	СН2	3-(Трифторметокси)фенил	O
Фенил	СН=СН	4-(Трифторметокси)фенил	O
Фенил	С≡С	3-Фтор-4-метилфенил	O
Фенил	О	4-Фтор-2-метилфенил	O
Фенил	S	3-Хлор-4-фторфенил	O
Фенил	NH	5-Хлор-2-метилфенил	O
Фенил	(CH2)2	3-(Трифторметил)фенил	O
Фенил	(CH2)3	4-(Трифторметил)фенил	O