Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов jak и других протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинкиназ. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения изобретения и способы использования композиций в лечении различных расстройств.

В последние годы поиск и исследование новых терапевтических агентов в большей степени нацелен на лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который был и остается предметом обширных исследований, является протеинкиназа.

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые являются ответственными за контроль или регулирование множества процессов сигнальной трансдукции в клетке (см., Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Считается, что протеинкиназы эволюционируют из простого наследственного гена вследствие консервации их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат сходный 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы можно распределить по категориям на семейства по субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и пр.). Идентифицированы лейтмотивы последовательностей, которые обычно соответствуют каждому из данных семейств киназ (см., например, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

Обычно протеинкиназы опосредуют внутриклеточную сигнализацию путем осуществления переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к белковому акцептору, который вовлечен в сигнальный путь. Данные случаи фосфорилирования действуют как молекулярные включатели/выключатели, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка мишени. Данные случаи фосфорилирования в конечном счете запускаются в ответ на множество внеклеточных и других стимулов. Примеры таких стимулов включают сигналы окружающей среды и химические стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовая радиация, бактериальный эпдотоксин и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)), и факторы роста (например, гранулоцитный макрофаг-колониестимулирующий фактор

(GM-CSF), и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточный стимул может воздействовать на одну или более клеточных ответных реакций, связанных с ростом клетки, миграцией, дифференциацией, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, мышечным сокращением, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка и регулированием клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциями, запускаемыми опосредуемыми протеинкиназой событиями или случаями, описанными выше. Данные заболевания включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания. Соответственно в медицинской химии значительные усилия направлены на обнаружение ингибиторов протеинкиназы, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов.

Janus киназы (JAK) представляют семейство тирозинкиназ, состоящих из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют решающую роль в цитокинной сигнализации. Низовые по течению субстраты семейства JAK киназ включают сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции (STAT) белков. JAK/STAT сигнализация вовлечена в опосредование многих аномальных иммунных ответных реакций, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой (латеральный) амиотрофический склероз и рассеянный склероз, так же, как и в твердые и гематологические злокачественные образования, такие как лейкемии и лимфомы. Сделан обзор по фармацевтическому вмешательству в JAK/STAT путь [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, et al., Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].

JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно, тогда как JAK3 преимущественно экспрессируется в гематопоэтических клетках. JAK3 связывается исключительно с гамма-цепью обычного рецептора цитокина (γ_с) и активируется с помощью IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. Было показано действительно, что пролиферация и выживание мышиных клеток молочной железы, индуцируемых IL-4 и IL-9, зависит от JAK3- и γ_с-сигнализации [Suzuki et al., Blood 96, 2172-2180 (2000)].

Сшивка иммуноглобулиновых (Ig) E рецепторов с высоким сродством сенсибилизированных клеток молочной железы ведет к высвобождению провоспалительных медиаторов, включающих ряд вазоактивных цитокинов, приводя в результате к острым аллергическим или немедленным (типа I) реакциям гиперчувствительности [Gordon et al., Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. Установлена решающая роль JAK3 в опосредуемых IgE рецептором ответных реакциях клеток молочной железы in vitro и in vivo [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. Кроме того, сообщалось также о предотвращении реакций гиперчувствительности типа I, включая анафилаксию, опосредуемых активацией клеток молочной железы через ингибирование JAK3 [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)]. Попадание в цель клеток молочной железы JAK3 ингибиторов модулировало дегрануляцию клеток молочной железы in vitro и предотвращало опосредуемые IgE рецептором/антигеном анафилактические реакции in vivo.

В недавнем исследовании описано успешное попадание в цель JAK3 для иммунной супрессии и принятия аллотрансплантата. Данное исследование продемонстрировало зависимое от дозы выживание сердечного аллотрансплантата Buffalo на реципиентах Wistar Furth после введения ингибиторов JAK3, указывая на возможность регулирования нежелательных иммунных ответных реакций при заболевании трансплантат против хозяина [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001)].

Опосредуемое IL-4 STAT-фосфорилирование подразумевалось в качестве механизма, вовлеченного на ранних и поздних стадиях ревматоидного артрита (RA). Характерным признаком заболевания является сверхрегуляция провоспалительных цитокинов в RA синовиуме и синовиальной жидкости. Было продемонстрировано, что опосредуемая IL-4 активация IL-4/STAT пути опосредуется благодаря Janus киназ (JAK 1 и 3) и что связанные с IL-4 JAK киназы экспрессируются в RA синовиуме [Muller-Ladner, et al., J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].

Наследственный боковой (латеральный) амиотрофический склероз (FALS) является губительным нейродегенеративным расстройством, поражающим около 10% ALS пациентов. Степени выживания FALS мышей увеличивались после лечения JAK3 специфическим ингибитором. Это говорит о том, что JAK3 играет роль при FALS [Trieu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000)].

Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипционных (STAT) белков активируются наряду с другими киназами JAK семейства. Результаты недавних исследований говорят о возможности вмешательства в JAK/STAT сигнальный путь путем нацеливания на киназы JAK семейства специфических ингибиторов для лечения лейкемии [Sudbeck, et al., Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. Было показано, что JAK3 специфические соединения ингибируют клоногенный рост JAK3-экспрессирующих клеточных линий DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 и HL-60.

TEL/JAK2 белки слияния индуцировали на животных моделях миелопролиферативные расстройства, а на гематопоэтических линиях клеток введение TEL/JAK2 приводило в результате к активации STAT1, STAT3, STAT5 и цитокиннезависимого роста [Schwaller, et al., EMBO J. 17, 5321-5333 (1998)].

Ингибирование JAK3 и TYK2 устраняло тирозинфосфорилирование STAT3 и ингибировало рост клеток грибовидного микоза, формы кожной Т-клеточной лимфомы. Данные результаты позволили говорить о соучастии киназ JAK семейства в конститутивно активируемом JAK/STAT пути, который присутствует в грибовидном микозе [Nielsen, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 94, 6764-6769 (1997)]. Аналогично, было продемонстрировано, что STAT3, STAT5, JAK1 и JAK2 существенно активируются в Т-клеточной лимфоме мышей, характеризуемой в начальной стадии LCK сверхэкспрессией, таким образом дополнительно вовлекая JAK/STAT путь в аномальный рост клеток [Yu, et al., J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. Кроме того, опосредуемая IL-6 активация STAT3 блокировалась ингибитором JAK, приводя к сенсибилизации клеток миеломы до апоптоза [Catlett-Falcone, et al., Immunity 10, 105-115 (1999)].

Одним из представляющих интерес семейств киназ является Rho-ассоциированная суперспираль образующая протеин серин/треонин киназа (ROCK), которая, как считают, является эффектором Ras-родственной малой ГTФазы Rho. ROCK семейство включает p160ROCK (ROCK-1) (Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) и ROKα/Rho-киназа/ROCK-II (Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), протеинкиназу PKN (Ammano et al., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648), и цитрон и цитронкиназу (Madaule et al., Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248). Было показано, что ROCK семейство киназ вовлечено во множество функций, включая Rho-индуцируемое образование актиновых стресс волокон и фокальную адгезию (Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) и в низкорегуляцию миозинфосфатазы (Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248), активацию тромбоцитов (Klages et al., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754), сокращение гладкой мышцы аорты различными стимулами (Fu et al., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), тромбин-индуцируемые ответные реакции клеток гладкой мышцы аорты (Seasholtz et al., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), гипертрофию кардиомиоцитов (Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), сокращение бронхиальной гладкой мышцы (Yoshii et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), сокращение гладкой мышцы и цитоскелетную реорганизцию немышечных клеток (Fukata et al., Trends in Pharm. Sci. 2001, 22, 32-39), активацию объемрегулируемых анионных каналов (Nilius et al., J. Physiol., 1999, 516, 67-74), ретракцию невритов (Hirose et al., J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625-1636), хемотаксис нейтрофилов (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), заживление ран (Nobes and Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235-1244), опухолевую инвазию (Itoh et al., Nat. Med., 1999, 5, 221-225) и трансформацию клеток (Sahai et al., Curr. Biol., 1999, 9, 136-145).

Более конкретно, ROCK вовлечена в различные заболевания и расстройства, включающие гипертензию (Satoh et al., J. Clin. Invest. 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., Hypertension, 2001, 38, 1307-1310), спазм церебральных сосудов (Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir (Wien) 1999, 141, 13-19), спазм коронарных сосудов (Shimokawa et al., Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi et al., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata et al., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547), бронхиальную астму (Chiba et al., Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br. J. Phartmacol. 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273-279), преждевременные роды (Niro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114), эректильную дисфункцию (Chitaley et al., Nat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269-1273), глаукому (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42, 1029-1037), клеточную пролиферацию сосудистой гладкой мышцы (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21, 548-554; Eto et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744-H1750; Sawada et al., Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al., Circulation 2001, 103, 284-289), миокардиальную гипертрофию (Hoshijima et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 31185-31190; Kuwahara et al., FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), малигному (Itoh et al., Nat. Med. 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ишемия/реперфузия-индуцируемое повреждение (Ikeda et al., J. Surgical Res. 2003, 109, 155-160; Miznuma et al. Transplantation 2003, 75, 579-586), эндотелиальную диcфункцию (Hernandez-Perera et al., Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs et al., J.Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ. Res. 2001, 89, 583-590), болезнь Крона и колит (Segain et al. Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187), невритное перерастание (Fournier et al. J. Neurosci. 2003, 23, 1416-1423), болезнь Raynaud (Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), стенокардию (Utsunomiya et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 751-761; Satoh et al., Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), болезнь Альцгеймера (Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1218), доброкачественную гиперплазию простаты (Rees et al., J. Urology, 2003, 170, 2517-2522) и атеросклероз (Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130). Соответственно была бы полезной разработка ингибиторов ROCK киназы в качестве терапевтических агентов для лечения расстройств, вовлеченных в ROCK киназный путь.

Aurora белки представляют семейство трех высоко родственных серин/треонин киназ (называемых Aurora-A, -B и -C), которые являются неотъемлемыми для продвижения через митотическую фазу клеточного цикла. В частности, Aurora-A играет решающую роль в созревании и сегрегации центросом, образовании митотического веретена и точной сегрегации хромосом. Aurora-B является хромосомным белком-«пассажиром», который играет центральную роль в регулировании размежевания хромосом на метафазном планшете, контроле веретенной сборки и для правильного завершения цитокинеза.

Сверхэкспрессия Aurora-A, -B или -C наблюдалась в ряде опухолей человека, включая аденокарциномы толстой кишки, яичников, желудка и инвазивного протока. Кроме того, амплификация AURKA локуса, который кодирует Aurora-A, коррелируется с плохим прогнозом для пациентов с карциномой молочной железы без поражения лимфатических узлов. Далее было показано, что сверхэкспрессия Aurora-A трансформирует фибробласты млекопитающих, давая подъем анэуплоидным клеткам, содержащим многополярные веретена.

Ряд исследований продемонстрировал, что истощение или ингибирование Aurora-A или -B в раковых клеточных линиях человека с помощью siРНК, господствующих отрицательных или нейтрализующих антителах разрушает продвижение через митоз с накоплением клетками 4N ДНК, и в некоторых случаях это сопровождается эндокопированием и гибелью клеток.

Протеинкиназы являются привлекательными и испытанными мишенями для новых терапевтических агентов для лечения ряда заболеваний человека, причем примеры включают Gleevec и Tarceva. Aurora киназы являются особенно привлекательными благодаря их ассоциации с многочисленными раковыми опухолями человека и роли, которую они играют в промотировании пролиферации данных раковых клеток (Harrington et al., Nature Med., 2004, 10: 262-267).

Соответственно существует огромная потребность в разработке ингибиторов JAK, ROCK и Aurora, предпочтительно JAK-3, ROCK и Aurora A, протеинкиназ, которые полезны в лечении разнообразных заболеваний или состояний, связанных с активацией JAK, ROCK и Aurora, особенно с учетом неадекватных методов лечения доступных в настоящее время для большинства данных расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемые соли их являются эффективными в качестве ингибиторов JAK, ROCK и Aurora протеинкиназ. В некоторых воплощениях данные соединения являются эффективными в качестве ингибиторов JAK3, ROCK и Aurora протеинкиназ. Данные соединения имеют общую формулу I:

или представляют их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, R⁴, X¹, X², X³, R⁵ и x имеют значения, определенные ниже и в подразделах в данном описании.

Данные соединения и фармацевтические композиции на их основе полезны для лечения или профилактики множества расстройств, включающих, но не ограниченных ими, болезнь сердца, диабет, болезнь Альцгеймера, расстройства, связанные с иммунодефицитом, воспалительные заболевания, гипертензию, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, деструктивные костные расстройства, такие как остеопороз, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, иммунологически опосредуемые заболевания и вирусные заболевания. Композиции полезны также в способах профилактики и предотвращения гибели клеток и гиперплазии и, следовательно, могут использоваться для лечения или предотвращения реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступах и гипоксии органов. Композиции полезны также в способах профилактики тромбининдуцируемой агрегации тромбоцитов. Композиции являются особенно полезными при расстройствах, таких как хроническая миелогенная лейкемия (CML), острая миелоидная лейкемия (AML), острая промиелоцитная лейкемия (APL), ревматоидный артрит, астма, остеоартрит, ишемия, рак (включая, но не ограничиваясь ими, рак яичников, рак молочной железы и рак эндометрия), болезнь печени, включая гепатическую ишемию, сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, патологические иммунные состояния, вовлекающие активацию Т-клеток, и нейродегенеративные расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Общее описание соединений изобретения:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям, где

R¹ представляет T-R' или -Si(R')₃;

R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет галоген, CN, NO₂, V-R';

Х¹, Х² и Х³, каждый независимо, представляет N или CH, где атом водорода группы СН необязательно замещен группой R⁵;

х равен 1, 2, 3 или 4;

каждый из R⁵ представляет независимо галоген, CN, NO₂ или U-R';

T, V и U, каждый независимо, представляет связь или необязательно замещенную С₁-С₆алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых звеньев цепи необязательно и независимо замещены на группу -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO₂-, -OCO-, -CO-,

-COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO₂-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-,

-OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO₂NR'-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂-, или -POR'-; и

каждый из R' представляет независимо водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆ алифатической группы, 3-8-членного насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы, или 8-12-членной насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной бициклической кольцевой системы, имеющей 0-5 гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода или серы; или два R' взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, выбранных независимо из азота, кислорода или серы. В некоторых случаях два R', которые образуют кольцо, находятся на одном заместителе (например, R¹, R², R³, R⁴ или на одном R⁵ заместителе) и образуют моноциклическое или бициклическое кольцо. В других воплощениях два R' находятся на двух заместителях (например, на двух R⁵ заместителях) и могут образовывать бициклическое сконденсированное кольцо с кольцом, к которому присоединены R⁵ заместители. Однако две группы R' не образуют трициклическое кольцо, связаны ли они с одним заместителем или двумя отдельными заместителями.

В некоторых воплощениях для соединений, описанных непосредственно выше:

a. если R¹ представляет замещенный циклопентил, x равен 1, X¹ и X³ представляют CH, тогда X² не является группой C-R⁵, в которой R⁵ представляет фтор или OMe;

b. если R² и R³ представляют одновременно H, а R¹ и R⁴ независимо выбраны из H и Me, x равен 1, X¹ и X³ представляют CH, тогда X² не является C-R⁵, где R⁵ представляет OMe, NO₂ или фтор;

c. если R¹, R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, x равен 1, R⁵ представляет -SМe, NH₂ или необязательно замещенный NH-пиперидин, и X¹ и X² представляют N, тогда X³ не является группой CH;

d. если R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, X¹, X² и X³ представляют CH, и два R⁵ образуют сконденсированное необязательно замещенное бициклическое кольцо с кольцом, к которому они присоединены, тогда R¹ не является CH₂CH₂N(Me)₂;

е. если R² и R³ представляют одновременно H, R⁴ представляет NH₂, и X¹, X² и X³ представляют CH, тогда R¹ не является замещенным фенилом;

f. если R², R³ и R⁴ представляют одновременно H, тогда R¹ не является Si(R')₃;

g. если R¹, R² и R⁴ представляют одновременно H и (i) X² и X³ представляют CH или CR⁵, или (ii) любой один из X¹, X² или X³ представляет N, тогда R³ не является фенилом или фенилом, замещенным О-фенилом или N(Me)₂.

2. Соединения и определения

Соединения данного изобретения включают соединения, описанные выше, и далее иллюстрируются классами, подклассами и видами, раскрытыми в данном описании. В том смысле, как они используются в описании, следует применять следующие определения, если не указано иное. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в описании в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версией, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Еd. В дополнение к сказанному общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в “March's Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых целиком включено в данное описание в виде ссылки на них.

Как описано в описании, соединения изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как в общем проиллюстрированы выше, или как представлены примерами конкретных классов, подклассов и видов согласно изобретению. Следует понимать, что фраза “необязательно замещенный” используется взаимозаменяемо с выражением “замещенный или незамещенный”. Обычно термин “замещенный”, независимо от того, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, относится к замещению водородных радикалов в заданной структуре радикалами названных конкретно заместителей. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда в любой заданной структуре более чем одно положение может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель в каждом из положений может быть или одинаковым, или отличным друг от друга. Сочетаниями заместителей, охватываемыми данным изобретением, предпочтительно являются те, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Термин “стабильный”, используемый в описании, относится к соединениям, которые по существу не меняются, когда подвергаются действию условий, в которых становится возможным их получение, защита и предпочтительно их выделение, очистка и использование для одной или более из целей, описанных в описании. В некоторых воплощениях стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется, когда хранится при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, по крайней мере, в течение недели.

Термин “алифатический” или “алифатическая группа”, используемый в описании, обозначает прямоцепочечную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или более звеньев ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим (его также называют в описании как “карбоцикл”, “карбоциклический”, “циклоалифатический” или “циклоалкил”), который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В дополнительных воплощениях алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, а в соответствии с другими воплощениями алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях “циклоалифатический” (или “карбоцикл”, или “циклоалкил”) относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или к бициклическому С₈-С₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы, в котором любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин “гетероалифатический”, используемый в описании, означает алифатические группы, в которых один или два атома углерода независимо заменены одним или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими, и включают “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатические” или “гетероциклические” группы.

Термин “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатический” или “гетероциклический”, используемый в описании, обозначает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более кольцевых членов представляют независимо выбранный гетероатом. В некоторых воплощениях “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалифатическая” или “гетероциклическая” группа имеет от трех до четырнадцати кольцевых членов, в которых одним или более кольцевых членов является гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов.

Термин “гетероатом” означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин “ненасыщенный”, используемый в описании, означает, что фрагмент имеет одно или более звеньев ненасыщения.

Термин “алкокси” или “тиоалкил”, используемый в описании, относится к алкильной группе, определенной ранее, присоединенной к главной углеродной цепи через атом кислорода (“алкокси”) или серы (“тиоалкил”).

Термины “галоидалкил”, “галоидалкенил” и “галоидалкокси” обозначает алкил, алкенил или алкокси, который может быть замещен одним или более атомами галогена. Термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

Термин “арил”, используемый один (как есть) или как часть большего фрагмента как в “аралкил”, “аралкокси”, или “арилоксиалкил” относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим общее количество от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термин “арил” может использоваться равнозначно с термином “арильное кольцо”. Термин “арил” также относится к гетероарильным кольцевым системам, как определено ниже.

Термин “гетероарил”, используемый один (как есть) или как часть большего фрагмента как в “гетероаралкил” или “гетероарилалкокси”, относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим общее количество от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термин “гетероарил” может использоваться равнозначно с термином “гетероарильное кольцо” или термином “гетероароматический(ое)”.

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и аналогичные) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и аналогичные) группа может содержать один или более заместителей и таким образом может быть “необязательно замещенной”. Если не указано иначе выше и здесь, подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы в основном выбраны из галогена; -R°; -OR°; -SR°; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного R°;

-NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°С(О)R°; NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°;

-C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°, где каждый из независимых R° выбран из водорода, необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или, несмотря на данное выше определение, два независимых R°, у одного и того же заместителя или различных заместителей, взяты вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая R° группа, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители у алифатической группы R° выбраны из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, OH, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), О(галоидС_1-4алифатической группы) или галоидС_1-4алифатической группы, где каждая из перечисленных выше С_1-4алифатических групп группы R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа, или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей и таким образом могут быть “необязательно замещенными”. Если выше и здесь не определено иное, подходящие заместители у насыщенного углерода алифатической или гетероалифатической группы, или неароматического гетероциклического кольца выбраны из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR^∗, =NN(R^∗)₂, =NNHC(O)R^∗, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил), или =NR^∗, где каждый R^∗ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы.

Если выше и здесь не определено иное, необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца обычно выбраны из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ представляет водород, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенный 5-6-членный гетероарил или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или, несмотря на данное выше определение, два независимых R⁺, у одного и того же заместителя или различные заместителей, взятые вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая R⁺ группа, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители у алифатической группы или фенильного кольца группы R⁺ выбраны из -NH₂, -NH(С_1-4алифатической группы), -N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, -OH, -О(С_1-4алифатической группы), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(С_1-4алифатической группы), -О(галогенС_1-4алифатической группы) или галоген(С_1-4алифатической группы), где каждая из перечисленных выше С_1-4алифатических групп группы R⁺ является незамещенной.

Термин “алкилиденовая цепь” относится к прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одно или более звеньев ненасыщения и имеет две точки присоединения к остатку молекулы.

Термин “защитная группа”, используемый в описании, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или более желаемых реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. В некоторых воплощениях защитная группа обладает одной или более, или предпочтительно всеми, из следующих характеристик: a) реагирует селективно с хорошим выходом, давая защищенный субстрат, который является стабильным по отношению к реакциям, происходящим в одном или более других реакционноспособных участках; и b) является селективно удаляемой с хорошим выходом реагентами, которые не затрагивают регенерированную функциональную группу. Примеры защитных групп подробно описаны Greene, T.W., Wuts, P.G. в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой включено в данное описание путем ссылки на нее. Термин “защищающая азот группа”, используемый в описании, относится к агентам, используемым для временного блокирования одного или более желаемых азотных реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защищающие азот группы все обладают характеристиками, приведенными для примера выше, и некоторые примеры защищающих азот групп также описаны подробно в Chapter 7 Greene, T.W., Wuts, P.G. в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой включено в данное описание путем ссылки на нее.

Как подробно описано выше, в некоторых воплощениях два независимых R° (или

R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуя необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Примеры колец, которые образуются, когда два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая переменная, включают, но не ограничиваются ими, следующие: а) два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании), которые присоединены к одному и тому же атому и взяты вместе с атомом, образуя кольцо, например N(R°)₂, где оба из R° взяты вместе с атомом азота, образуя пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) два независимых R° (или R⁺, R, R' или любой другой переменной, аналогично определенной в описании), которые присоединены к разным атомам и взяты вместе с обоими из этих атомов, образуя кольцо, например, когда фенильная группа замещена двумя из R°