Гетеробициклические ингибиторы вируса гепатита с (hcv)

Гетеробициклические ингибиторы вируса гепатита с (hcv)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к способам лечения нарушений, связанных с инфекцией гепатита С. Более конкретно, оно касается некоторых конденсированных бициклических пиримидиновых соединений, которые имеют амидозамещенную 4-пиридиламиногруппу в пиримидиновом кольце и которые применимы в этих способах.

Трансформирующий β-фактор роста (TGFβ) относится к суперсемейству белков, которое включает в себя, например, TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3, которые представляют собой плейотропные модуляторы роста и дифференциации клеток, эбрионального и костного роста, образования внеклеточного матрикса, гемопоэза и иммунной и воспалительной ответных реакций (Roberts and Sporn Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95:419-58; Massague, et al., Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646). Другие члены этого суперсемейства включают в себя активин, ингибин, костный морфогенный белок и ингибирующее вещество Мюллера. Члены семейства TGFβ инициируют внутриклеточные пути передачи сигнала, которые в конце концов приводят к экспрессии генов, которые регулируют клеточный цикл, регулируют пролиферативные ответные реакции или относятся к внеклеточным белкам матрикса, которые опосредуют передачу сигнала извне клетки, клеточную адгезию, миграцию и межклеточную коммуникацию.

Поэтому ингибиторы внутриклеточного пути передачи сигнала TGFβ представляют собой полезные лечебные средства для фибропролиферативных заболеваний. Конкретно, фибропролиферативные заболевания включают в себя почечные нарушения, связанные с нерегулируемой активностью TGFβ и чрезмерный фиброз, включающий почечный гломерулонефрит (GN), такой как мезангиальный пролиферативный GN, иммунный GN и серповидный GN. Другие почечные состояния включают в себя диабетическую нефропатию, почечный интерстициальный фиброз, почечный фиброз у пациентов после трансплантации, получающих циклоспорин, и связанную с ВИЧ нефропатию. Коллагеновые сосудистые нарушения включают прогрессирующий системный склероз, полимиозит, склеродермию, дерматомиозит, эозинофильный фасцит, кольцевидную склеродермию или состояния, связанные с проявлением синдрома Рейно. Фиброз легких, являющийся результатом избыточной активности TGFβ, включает в себя респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), идиопатический фиброз легких и интерстициальный фиброз легких, часто связанный с аутоиммунными нарушениями, такими как системная волчанка и склеродермия, химический контакт или аллергии. Другое аутоиммунное нарушение, связанное с фибропролиферативными характеристиками, представляет собой ревматоидный артрит. Фибропролиферативные состояния могут быть связаны с хирургическими операциями глаз. Такие процедуры включают в себя операции, сопровождающие хирургическую реплантацию сетчатки, пролиферативную витреоретинопатию, экстракцию катаракты с имплантацией внутриглазных линз и операцию дренирования после глаукомы.

Кроме того, члены семейства TGFβ связаны с развитием различных форм рака. M.P. de Caestecker, E. Piek, and A.B. Roberts, J. National Cancer Inst., 92(17), 1388-1402 (2000). Например, обнаружено, что TGFβ1 ингибирует образование опухолей, вероятно ингибированием пролиферации нетрансформированных клеток. Однако как только опухоль образуется, TGFβ промотирует рост опухоли. N. Dumont and C.L. Arteaga, Breast Cancer Res., Vol. 2, 125-132 (2000). Таким образом, ингибиторы проводящих путей TGFβ также применимы для лечения многих форм рака, таких как рак легких, рак кожи и колоректальный рак. В особенности, они применимы для лечения рака молочной железы, поджелудочной железы и головного мозга, включая глиому. Соединения изобретения представляют собой производные пиримидина, имеющие дополнительное кольцо, конденсированное с кольцом пиримидина. В публикации РСТ WO01/47921 описаны соединения пиримидина и триазина, которые представляют собой ингибиторы активности киназы, связанной с различными воспалительными состояниями, в противоположность лечению описанных в описании фибропролиферативных нарушений. В вышеназванной публикации РСТ описано применение соединений изобретения только для лечения воспалительных симптомов некоторых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, описанные соединения отличаются от описанных в настоящем описании соединений, вследствие требуемых замещений в ядре пиримидина; среди других отличий, соединения, описанные в публикации РСТ, не включают в себя фенил, непосредственно связанный с кольцом пиримидина.

Аналогичные соединения, некоторые из которых имеют 4-пиридиламинную группу в положении С-4 пиримидина, описаны в двух опубликованных патентных заявках США, № публикаций US 2004-0132159-А1 и US 2005/0004143-А1. Однако в этих заявках описано предпочтение для некоторых электронодонорных заместителей пиридинового кольца 4-пиридиламинной группы, включающих в себя алкильную, аминную и алкоксигруппу, и не описано предпочтительное положение для заместителей. Настоящее изобретение относится к соединениям, конкретно, включающим в себя 4-пиридиламин, содержащий важную карбоксамидную группу, присоединенную в положении 3 пиридинового кольца.

В патенте США № 6476031 описаны также соединения, содержащие хиназолиновое кольцо, которое может быть конденсированным бициклическим производным пиримидина, он включает в себя соединения, в которых хиназолиновое кольцо связано с арильной группой в положении С-4 хиназолина. Сообщается, что соединения действуют на сайт TGFβ и что соединения могут включать 4-пиридиламинную группу в качестве арильной группы, соединенной с хиназолином в положении С-4. Однако этот патент раскрывает хиназолиновое соединение, связанное с пиридилом, который является незамещенным, но не описывает каких-либо соединений с 4-пиридилом, которые включают в себя амидный заместитель, такой как заместители в положении 3 4-пиридильной группы в соединениях настоящего изобретения.

Изобретение относится к способам, композициям и новым соединениям, применяемым при лечении состояний, которые характеризуются избыточной активностью TGFβ. Эти состояния представляют собой наиболее известные фибропролиферативные заболевания, такие как состояния, связанные с инфекцией вируса гепатита С и некоторые формы рака. Однако состояния для которых соединения и способы являются полезными, включают в себя любое клиническое состояние, характеризующееся нежелательно высоким уровнем активности TGFβ. Обнаружено, что соединения изобретения ингибируют TGFβ и являются поэтому полезными при лечении заболеваний, опосредованных активностью факторов этого семейства. Соединения изобретения имеют формулу (I)

или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где:

R¹ представляет собой Н или ОН, или необязательно замещенную алкильную, алкокси, гетероалкильную, амино, ацильную, гетероацильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;

R² представляет собой Н или необязательно замещенный алкил, гетероалкил, ацил, гетероацил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил;

В представляет собой Н или С1-С8 ацильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной;

каждый из W, X, Y и Z независимо представляет собой С-Н, С-J или N, при условии, что не более чем два из W, X, Y и Z представляют собой N;

Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо.

Каждый J независимо представляет собой галоген, ОН, SH или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, арил, ацил, гетероацил или гетероарил, или NR¹R², NO₂, CN, CF₃, COOR, CONR₂ или SO₂R, где каждый R независимо представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную, гетероалкильную, гетероалкенильную, гетероалкинильную, гетероацильную или гетероарильную группу,

R¹ и R² любого NR¹R² может циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве членов кольца, и является необязательно замещенным; и

n равно 0-3;

при условии, что соединение не является 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-птеридин-4-иламино]никотинамидом:

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарственным формам в качестве активных компонентов, и к способам лечения состояний, характеризуемых избыточным уровнем активности TGFβ, в особенности, фибропролиферативных состояний, с применением соединений формулы (I) или композиций, содержащих такие соединения.

Способы осуществления изобретения

Соединения формулы (I) применяют при лечении состояний, которые характеризуются избыточным уровнем активности TGFβ. Применяемое в описании обозначение "TGFβ" относится к суперсемейству, которое включает в себя TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3, а также другие члены семейства, известные или которые соответствуют известным в данной области техники, такие как ингибин, костный морфогенный белок и тому подобное. Один или несколько этих членов семейства могут быть более активными, чем требуемые в случае состояний, для облегчения или предотвращения которых разработаны соединения изобретения.

Состояния, «характеризуемые избыточным уровнем активности TGFβ», включают в себя такие, в которых синтез TGFβ стимулируется так, что TGFβ присутствует в повышенном количестве, и такие, в которых латентный белок TGFβ нежелательно активируется или превращается в активный белок TGFβ, и такие, в которых рецепторы TGFβ позитивно регулируются, и такие, в которых белок TGFβ демонстрирует повышенное связывание с клетками или внеклеточным матриксом в месте заболевания. Таким образом, в каждом случае «избыточный уровень активности TGFβ» относится к любому состоянию, в которых активность TGFβ является нежелательно высокой, независимо от причины и независимо от того, находится ли действительное количество TGFβ или его активность в «нормальном» интервале.

Соединения настоящего изобретения, кроме того, демонстрируют антивирусную активность против вируса гепатита С.

Соединения изобретения

Соединения настоящего изобретения представляют собой конденсированные бициклические производные пиримидина, содержащие обязательные заместители в положениях, соответствующих положениям 2 и 4 пиримидинового кольца. Бициклические пиримидины, кроме того, имеют другое ароматическое кольцо, конденсированное с пиримидином в положениях 5 и 6 пиримидинового кольца. Они дополнительно включают в себя 4-пиридиламинную группу в положении 4 пиримидинового кольца и фенильную группу в положении 2 пиримидинового кольца. 4-Пиридильная группа, необязательно, может быть пиридин-N-оксидом. Кроме того, соединения включают в себя амидную группу, которая присоединена в положении 3 пиридильного кольца через его карбонильный атом углерода. Также могут быть включены другие заместители пиримидинового, пиридинового и фенильного кольца и ароматического кольца, конденсированного с пиримидином.

Используемые в описании термины «алкил», «алкенил» и «алкинил» включают в себя имеющие неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические одновалентные углеводородные радикалы и их комбинации, которые содержат только С и Н, когда они являются незамещенными. Примеры включают в себя метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и тому подобное. Общее число атомов углерода в каждой такой группе иногда раскрыто в описании, например, как 1-10С или как С1-С10, т.е. группа может содержать до десяти атомов углерода.

Когда допускается, атомы углерода заменяют гетероатомами (обычно N, O и S) заменяют как, например, в гетероалкильных группах, например, числа, описывающие группу, представляют собой сумму числа атомов углерода в группе плюс число таких гетероатомов, которые включены для замены атомов углерода.

Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по изобретению представляет собой 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил). Предпочтительно, они представляют собой 1-8С (алкил) или 2-8С (алкенил или алкинил). Иногда они представляют собой 1-4С (алкил) или 2-4С (алкенил или алкинил). Одна группа может включать в себя более чем один тип непредельной связи или более чем одну непредельную связь; такие группы включаются в определение термина «алкенил», когда они содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и включаются в термин «алкинил», когда они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы часто являются замещенными до такой степени, чтобы такое замещение было химически допустимым. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, галоген, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR и NO₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил, и каждый R является необязательно замещенным галогеном, =О, =N-CN, =N-OR', =NR'. OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' и NO₂, где каждый R' независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил.

«Гетероалкил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил» имеют значения соответствующие углеводородным группам (алкилу, алкенилу и алкинилу), но термины «гетеро» означают группы, которые содержат 1-3 гетероатома О, S или N или их сочетания в основной цепи остатка; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы заменен одним из конкретных гетероатомов с образованием гетероалкильной, гетероалкенильной или гетероалкинильной группы. Обычные и предпочтительные размеры гетероформ алкильной, алкенильной и алкинильной группы такие же, как для соответствующих углеводородных групп, и заместители, которые могут присутствовать у гетероформ, такие же, как заместители вышеназванных углеводородных групп. По причинам химической стабильности, понятно также, что, если специально не указано иное, такие группы не включают в себя более чем два смежных гетероатома, кроме случая, когда оксогруппа присутствует у атома N или S как у нитро или сульфонильной группы.

Применяемый в описании термин «алкил», включает в себя циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, термин «циклоалкил» может быть применен в описании для описания карбоциклической неароматической группы, которая обычно связана через атом углерода кольца, и «циклоалкилалкил» можно применять для описания карбоциклической неароматической группы, которая связана с молекулой через алкильный линкер. Аналогично этому «гетероциклил» можно применять для описания неароматической циклической группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом в качестве члена кольца и которая обычно связана с молекулой через атом кольца, который может быть атомом С или N; «гетероциклилалкил» можно применять для описания такой группы, которая связана с другой молекулой через линкер. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных групп, являются такими же, как они описаны выше для алкильных групп. Применяемые в описании, эти термины также включают в себя кольца, которые содержат одну или две двойные связи, при условии, что кольцо не является ароматическим.

Применяемый в описании термин «ацил», включает в себя группы, включающие в себя алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный к одному из двух имеющихся валентных положений карбонильного атома углерода, и гетероацил относится к соответствующим группам, у которых, по меньшей мере, один атом углерода, кроме карбонильного углерода, заменен гетероатомом, выбранным из N, O или S. Таким образом, гетероацил включает в себя, например, -С(=О)OR и -C(=O)NR₂, а также -С(=О)-гетероарил.

Ацильные и гетероацильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, через свободную валентность карбонильного атома углерода. Обычно они представляют собой С1-С8 ацильные группы, которые включают в себя формил, ацетил, пивалоил и бензоил, и С2-С8 гетероацильные группы, которые включают в себя метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил.

Углеводородные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые включают в себя ацильную и гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в описании в качестве заместителей, обычно подходящих для каждой из соответствующих частей ацильной или гетероацильной группы.

«Ароматическая» группа или «арильная» группа обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую группу, имеющую хорошо известные характеристики ароматичности; примеры ее включают в себя фенил и нафтил. Аналогично этому, «гетероароматические» или «гетероарильные» относятся к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. Включение гетероатома допускает ароматичность в 5-членных кольцах, а также в 6-членных кольцах. Типичные гетероароматические системы включают в себя моноциклические С5-С6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил, и конденсированные бициклические группы, образованные конденсацией одной из этих моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп с образованием С8-С10 бициклической группы, такой как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и тому подобное. В это определение включают любую моноциклическую или конденсированную кольцевую бициклическую систему, которая имеет характеристики ароматичности, в терминах распределения электронов внутри кольцевой системы. Оно также включает в себя бициклические группы, где по меньшей мере кольцо, которое непосредственно присоединено к остатку молекулы, имеет характеристики ароматичности. Обычно, кольцевые системы содержат 5-12 атомов в качестве членов кольца. Предпочтительно, моноциклические гетероарилы содержат 5-6 членов кольца, а бициклические гетероарилы содержат 8-10 членов кольца.

Арильные и гетероарильные группы могут быть замещены рядом заместителей, включающих в себя галоген, С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR и NO₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С7-С12 арилалкил или С6-С12 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным, как описано выше для алкильных групп.

Аналогично этому «арилалкил» и «гетероарилалкил» обозначает ароматические и гетероароматические кольцевые системы, которые связаны в точке их присоединения через связывающую группу, такую как алкиленовую, включающую в себя замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Обычно линкер представляет собой С1-С8 алкил или его гетероформу. Эти линкеры могут также включать в себя карбонильную группу, что делает их, таким образом, способными для обеспечения заместителей, таких как ацильная или гетероацильная группа. Арильное или гетероарильное кольцо в арилалкильной или гетероарилалкильной группе может быть замещено такими же заместителями, как описано выше для арильных групп. Предпочтительно, арилалкильная группа включает в себя фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, указанными выше для арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут циклизоваться с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан. Аналогично гетероарилалкильная группа предпочтительно включает в себя С5-С6 моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно является замещенной группами, описанными выше как заместители, обычные у арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, или она включает в себя необязательно замещенное фенильное кольцо или С5-С6 моноциклический гетероарил и С1-С4 гетероалкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными или гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут циклизоваться с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан.

Когда арилалкил или гетероарилалкил описывают как необязательно замещенный, заместители могут быть либо у алкильной, либо у гетероалкильной части, либо у арильной или гетероарильной части группы. Заместители, которые необязательно присутствуют у алкильной или гетероалкильной части, являются такими же, как заместители, описанные выше для обычных алкильных групп; заместители, которые необязательно присутствуют у арильной или гетероарильной части, являются такими же, как заместители, описанные выше для обычных арильных групп.

Используемый в описании термин «арилалкильные» группы, представляет собой углеводородные группы, если они являются незамещенными и описаны общим числом атомов углерода в кольце и алкилене или аналогичном линкере. Поэтому бензильная группа представляет собой С7-арилалкильную группу и фенилэтил представляет собой С8-арилалкил.

Описываемый выше «гетероарилалкил» обозначает группу, включающую в себя арильную группу, которая присоединена через связывающую группу, и отличается от «арилалкила» тем, что, по меньшей мере, один атом кольца арильной группы или один атом в связывающей группе представляет собой гетероатом, выбранный из N, O или S. Гетероарилалкильные группы описаны в описании согласно общему числу атомов в кольце и линкере и включают в себя арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через углеводородный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Таким образом, например, С7-гетероарилалкил может включать пиридилметил, фенокси и N-пирролилметокси.

Применяемый в описании термин «алкилен» относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку группа является двухвалентной, она может связывать вместе две другие группы. Обычно он относится к -(СН₂)_n-, где n равно 1-8 и, предпочтительно, n равно 1-4, однако, в конкретных случаях, алкилен также может быть замещен другими группами и может быть различной длины, и не требуется, чтобы свободные валентности находились на противоположных концах цепи. Поэтому -СН(Ме)- и -С(Ме)₂- могут также относиться как к алкиленам, так и к циклической группе, такой как циклопропан-1,1-диил. Когда алкиленовая группа является замещенной, заместители включают в себя такие заместители, которые обычно присутствуют у алкильных групп, как описано в настоящей заявке.

Обычно любая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная, или арильная или арилалкильная группа, или любая гетероформа одной из этих групп, которая содержит заместитель, сама необязательно может быть замещена дополнительными заместителями. Природа этих заместителей аналогична природе, описанной в отношении к самим исходным заместителям, если заместители не описаны иным образом. Поэтому когда в варианте осуществления, например, R⁷ представляет собой алкил, этот алкил необязательно может быть замещен остальными заместителями, перечисленными как варианты осуществления для R⁷, где это является химически допустимым и где это не нарушает ограничение по размеру, предусмотренное для алкила как такового; алкил, замещенный алкилом или алкенилом, будет просто расширять верхний предел числа атомов углерода для этих вариантов осуществления, и поэтому не включен в число заместителей. Однако алкил, замещенный арилом, амино, алкокси, =О и тому подобное, может быть включен в объем изобретения, и атомы этих групп заместителей не учитывают в числе, применяемом для описания алкильной, алкенильной и т.д. группы, которую описывают в изобретении. Когда число заместителей не является конкретным, то каждая такая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная или арильная группа может быть замещена рядом заместителей, соответственно имеющимся у нее валентностям; конкретно, любая из этих групп может быть замещена атомами фтора, например, в любом или всех доступных ее валентных положениях.

Применяемый в описании термин «гетероформа» относится к производному такой группы, как алкил, арил или ацил, в которой, по меньшей мере, один атом углерода указанной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из N, O или S. Поэтому гетероформы алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила и арилалкила представляют собой гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил, соответственно. Понятно, что не более двух атомов N, O или S обычно являются связанными последовательно, кроме случая, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро- или сульфонильной группы.

Применяемый в описании термин «необязательно замещенный» означает, что описываемая конкретная группа или группы не могут иметь неводородные заместители, или группа или группы могут иметь один или несколько неводородных заместителей. Если не обозначено иным образом, то общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу Н атомов, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Когда необязательный заместитель, такой как карбонильный кислород (=О), присоединен через двойную связь, то группа приобретает две доступные валентности, поэтому общее число заместителей, которое может быть включено, соответственно уменьшается.

Применяемый в описании термин «галоген» включает в себя фтор, хлор, бром и иод. Фтор и хлор чаще являются предпочтительными.

Применяемый в описании термин «амино» относится к NH₂, но когда амино описан как «замещенный» или «необязательно замещенный», то термин включает в себя NR'R”, где R' и R” независимо представляет собой Н или алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу, или гетероформу одной из этих групп, и каждая из алкильных, алкенильных, алкинильных, ацильных, арильных или арилалкильных групп или гетероформ одной из этих групп является необязательно замещенной описанными в настоящей заявке заместителями, как подходящими для соответствующей группы. Термин также включает в себя формы, где R' и R” связаны вместе с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, в качестве членов кольца, и которое необязательно замещено заместителями, описанными как подходящие для алкильных групп, или если NR'R” является ароматической группой, она необязательно замещена заместителями, описанными как обычные для гетероарильных групп.

Соединения изобретения включают в себя пиримидиновое кольцо и другое шестичленное ароматическое кольцо, которое конденсировано с кольцом пиримидина в положениях С5 и С6. Положение С2 пиримидина занято необязательно замещенной фенильной группой, обозначаемой в формуле (I) как Ar. Положение С4 пиримидина связано азотным линкером с С-4 углеродом пиридинового кольца. Пиридин замещен амидной группой в положении 3 пиридильного кольца и может быть окисленным в N-оксид. Он необязательно замещен 1-3 заместителями J. В предпочтительных вариантах осуществления пиридин не является окисленным (m равно 0).

Заместители J могут присутствовать в пиридиновом кольце в формуле (I) в любом или во всех положениях, не занятых иным способом. Поэтому n в формуле (I) может быть равно 0-3. Во многих предпочтительных вариантах осуществления n равно 0, в некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.

Типичные варианты осуществления J в формуле (I) включают в себя заместители, описанные как заместители, обычные для арильной группы. Предпочтительные варианты осуществления для J включают в себя CF₃ и CN, а также галоген, С1-С4 алкил, OR, SR и NR₂, где каждый R независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил или С1-С4 гетероалкил, где каждый алкил или гетероалкил необязательно замещен заместителями, описанными выше для алкильных групп, и где два R группы у атома N не обязательно могут циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, O или S в качестве членов кольца. Галоген, метил, метокси и CF₃ являются часто предпочтительными для каждого присутствующего J.

Ar представляет собой фенил, который может быть незамещенным, но обычно замещен по меньшей мере одним и предпочтительно двумя или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, CN, CF₃, OR, NO₂, COOR, CONR₂, SO₂R, NR₂ и С1-С8 ацила, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил, С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацил. В некоторых вариантах осуществления Ar замещен одним или двумя заместителями.

Заместители у Ar могут быть в любом доступном положении фенильного кольца, но часто один заместитель занимает положение в кольце, смежное с атомом, через который Ar связан с пиримидиновым кольцом. Для удобства, положение фенильного кольца, которое участвует в присоединении к пиримидиновому кольцу в формуле (I) обозначают как положение 1, а другие положения фенильного кольца пронумерованы относительно этого положения. Предпочтительные варианты осуществления часто имеют Ar как фенильное кольцо, которое замещено по меньшей мере одним галогенным заместителем, который может быть в положении 2 этого фенила. Предпочтительный вариант осуществления включает в себя фенильное кольцо, замещенное двумя группами, каждая из которых может быть галогеном. 2,5-Дигалогенофенил иногда является предпочтительным, в особенности, когда каждый галоген представляет собой F или Cl; и особенно предпочтительным является 2-фтор-5-хлорфенил.

Карбоксамид у пиридинового ядра в формуле (I) присоединяет заместители R¹ и R² к пиридильному кольцу, конкретно, в положении 3. Выбор R¹ и R² является важным из-за его воздействия на активность, свойственную соединениям-ингибиторам TGFβ, и может также сильно влиять на их свойства, связанные с биодоступностью. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Н, ОН или NH₂; в других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, гетероалкил, алкокси, амино, ацил, гетероацил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Обычно R¹ представляет собой С1-С8 алкокси, амино, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С7-С12 арилалкил или С6-С12 гетероарилалкил, где каждая из вышеназванных групп, кроме Н, является необязательно замещенной заместителями, описанными в описании как подходящие заместители для таких групп.

Предпочтительные заместители для группы, включающей в себя R¹ включают в себя галоген, ОН, NH₂, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, CN, моно- и ди(С1-С8)-алкиламины, COOR, CONR₂, -NC(O)R, -C(O)NR₂, -NRC(O)OR, SO₂R, SO₂NR₂ и где позволяют имеющиеся валентности, =О, =N-OR, =N-CN и =N-R. Каждый R в этих заместителях независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацил. Предпочтительные варианты осуществления R¹ включают в себя Н, С1-С8-алкокси, NH₂, С1-С8 алкил и С2-С8 гетероалкил, где каждый алкил или гетероалкил является необязательно замещенным, как только что описано. Обычно не более чем один из R¹ и R² представляет собой Н, также во многих вариантах осуществления амид представляет собой вторичный или третичный амид.

В соединениях формулы (I) R² представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, ацильную, гетероацильную, арильную, гетероарильную, арилалкильную или гетероарилалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н или С1-С8 алкильную группу, а в других он представляет собой С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацильную группу или С7-С12 арилалкильную группу или С6-С12 гетероарилалкильную группу; в каждом из этих вариантов осуществления, где R², отличный от Н, группа, представленная R², необязательно замещена заместителями, описанными выше для R¹. Более предпочтительными вариантами осуществления являются такие, в которых R² представляет собой Н или необязательно замещенный С1-С8 алкил и, часто, предпочтительно, где R² представляет собой Н. Предпочтительные заместители для R², когда R², отличный от Н, включают в себя галоген, OR, NR₂, COOR и CONR₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 гетероалкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ и R² группы -С(=О)NR¹R² могут циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, в качестве членов кольца, и может быть замещенным. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R¹ и R² циклизуется с образованием 3-6-членного кольца, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое содержит либо 0, либо 1 гетероатом, помимо атома N, к которому присоединены R¹ и R². В других предпочтительных вариантах осуществления R¹ и R² циклизуются с образованием насыщенного 6-членного кольца, содержащего один гетероатом, который представляет собой либо О, либо N, помимо атома N, к которому присоединены R¹ и R².

В каждом случае любое кольцо, которое образовано связыванием R¹ и R² в NR¹R² необязательно замещено заместителями, которые описаны в описании как подходящие заместители для алкильных групп, если кольцо, образованное таким образом, является неароматическим, или заместителями, описанными выше для арильных групп, если кольцо, образованное связыванием R¹ и R², является ароматическим. Предпочтительные заместители для кольца, образованного циклизацией R¹ и R², включают в себя С1-С4 алкил, OR, NR₂, COOR, CONR₂, =O и фенил-(СН)_1-4-, где каждый R независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил, который необязательно замещен группами, описанными выше как подходящие заместители для алкильных групп, и каждый фенил необязательно замещен заместителями, описанными выше как подходящие для арильных групп.

В некоторых вариантах осуществления R¹ или R² включают в себя по меньшей мере одну субструктуру, которая включает в себя С=О, S=O, P=О или C=N, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R¹ и R² включает в себя -ОН или -NH, или третичный амин, который не ацилирован, поэтому он может действовать как акцептор водородной связи. В некоторых вариантах осуществления, выбранных для уменьшения возможности метаболизма амидной группы, R² представляет собой Н, и амидная группа, указанная в формуле (I) как -С(=О)-NR¹R², не является группой формулы -С(=O)-NH-CH₂-CH(OH)-R, где R представляет собой Н или углеводородную группу, которая может быть замещенной. Примеры субструктур, которые могут присутствовать в R¹ и/или R² включают в себя простые эфиры, амины, спирты, сложные эфиры, амиды, карбаматы, кетоны, сульфоны, сульфонамиды, фосфатные эфиры, полигидроксилированные алкильные или циклоалкильные группы, включающие в себя моносахаридные производные, амидины, оксимы, гуанидины, цианогуанидины и тому подобное. В некоторых вариантах осущест