Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы

Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США US №10/654546, поданной 3 сентября 2003 г., по которой испрашивается приоритет по предварительным заявкам США US №60/408027, поданной 4 сентября 2002 г., и 60/421959, поданной 29 октября 2002 г.

Настоящее изобретение относится к пиразоло[1,5-а]пиримидинам, применимым в качестве ингибиторов протеинкиназы (таким, как, например, ингибиторы циклин-зависимых киназ, активированной митогеном протеинкиназы (MAPK/ERK), киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3beta) и т.п.), фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения с использованием этих соединений и композиций для лечения заболеваний, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания и грибковые заболевания. По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам США US №60/408027, поданной 4 сентября 2002 г., и 60/421959, поданной 29 октября 2002 г.

Ингибиторы протеинкиназы включают ингибиторы киназ, такие как, например, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), активированной митогеном протеинкиназы (MAPK/ERK), киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3beta) и т.п. Ингибиторы протеинкиназы описаны, например, в публикации М.Hale et. al. в WO 02/22610 А1 и в работе Y.Mettey et al. в J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Циклин-зависимые киназы (CDK) являются серин/треонин протеинкиназами, которые являются движущей силой клеточного цикла и пролиферации клеток. Отдельные CDK, такие как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK7, CDK8 и т.п., играют определенную роль в развитии клеточного цикла и могут классифицироваться как ферменты фазы G1, S или G2M. Неконтролируемая пролиферация является отличительной особенностью раковых клеток, и во многих важных солидных опухолях с высокой частотой происходит неправильная регуляция функции CDK. CDK2 и CDK4 представляют особый интерес, поскольку при самых различных видах рака человека их активность часто неправильно регулируется. Активность CDK2 необходима для перехода от фазы G1 клеточного цикла к фазе S, и CDK2 является одним из ключевых компонентов контрольной точки G1. Контрольные точки служат для поддержания надлежащей последовательности событий клеточного цикла и позволяют клетке отвечать на изменения или пролиферативные сигналы, тогда как потеря надлежащего управления в контрольной точке для раковых клеток способствует онкогенезу. Путь CDK2 влияет на онкогенез на уровне действия суппрессора опухоли (например, р52, RB и р27) и активации онкогена (циклин Е). Во многих работах показано, что и соактиватор, циклин Е, и ингибитор, р27, киназы CDK2 характеризуются соответственно чрезмерной или недостаточной экспрессией при раке молочной железы, ободочной кишки, немелкоклеточном раке легких, раке желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, неходжкинской лимфоме, раке яичников и других видах рака. Показано, что их измененная экспрессия коррелирует с повышенными уровнями активности CDK2 и непродолжительной общей выживаемостью. Эти данные делают CDK2 и ее регуляторные пути привлекательными объектами для исследований, и в литературе описан целый ряд небольших органических молекул, а также пептидов, конкурентных по отношению к аденозин-5'-трифосфату (АТФ), в качестве ингибиторов CDK для возможного лечения разных типов рака. В патенте США US №6413974, столбец 1, строка 23 - столбец 15, строка 10 приведено подробное описание различных CDK и их взаимосвязи с различными типами рака.

Ингибиторы CDK известны. Например, флавопиридол (формула I) является неселективным ингибитором CDK, который в настоящее время проходит клинические испытания на людях, А.М.Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

К другим известным ингибиторам CDK относятся, например, оломуцин (J.Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224. 771-786) и росковитин (I.Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243. 527-536). В патенте США US №6107305 описаны некоторые пиразоло[3,4-b]пиридины в качестве ингибиторов CDK. Соединение иллюстративного примера, приведенного в патенте №6107305, обладает формулой II:

В публикации К.S.Kirn et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 и WO 02/10162 раскрыты некоторые аминотиазольные соединения в качестве ингибиторов CDK.

Пиразолопиримидины являются известными. Например, в WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, ЕР 943041046, ЕР 0628559 (эквивалентны патентам США US №5602136, 5602137 и 5571813), патенте США US №6383790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 и Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 раскрыты различные пиразолопиримидины. Другими представляющими интерес публикациями являются: WO 03/101993 (опубликована 11 декабря 2003 г.), WO 03/091256 (опубликована 6 ноября 2003 г.) и DE 10223917 (опубликована 11 декабря 2003 г.).

Необходимы новые соединения, композиции, средства и способы лечения, предназначенные для лечения заболеваний и нарушений, связанных с CDK. Поэтому объектом настоящего изобретения являются соединения, применимые при лечении, предупреждении или улучшении протекания таких заболеваний и нарушений.

В своих многочисленных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к новому классу пиразоло[1,5-а]пиримидинов в качестве ингибиторов циклин-зависимых киназ, способам получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество таких соединений, способам получения фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество таких соединений, и способам лечения, предупреждения, подавления или улучшения протекания одного или большего количества заболеваний, связанных с CDK, с помощью таких соединений или фармацевтических композиций.

В одном воплощении настоящая заявка относится к соединению или к фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанного соединения, указанное соединение обладает общей структурой, представленной формулой III:

в которой:

R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), -(CHR⁵)_n-арил, -(CHR⁵)_n-гетероарил, , , , , или ,

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R² выбран из группы, включающей R⁹, алкил, алкенил, алкинил, CF₃, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, алкинилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкил, замещенный с помощью 1-6 групп R⁹, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из перечня для R⁹, приведенного ниже, арил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, арил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой, гетероарил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, гетероарил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой,

,

, и

где один или большее количество арилов и/или один или большее количество гетероарилов в приведенных выше определениях для R² могут быть незамещенными или необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -С(O)NR⁵R⁶, CF₃, алкил, арил и OCF₃;

R³ выбран из группы, включающей Н, галоген, -NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)N(R⁵R⁶), алкил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил,

, , и

где каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для R³ и гетероциклильные фрагменты, структуры которых приведены непосредственно перед этим для R³, может быть не замещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -OR⁵, -NR⁴R⁶, -(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR⁵;

R⁴ означает Н, галоген или алкил;

R⁵ означает Н, алкил, арил или циклоалкил;

R⁶ выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)С(O)NR⁵R¹⁰;

R¹⁰ выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵;

или необязательно (i) R⁵ и R¹⁰ во фрагменте -NR⁵R¹⁰ или (ii) R⁵ и R⁶ во фрагменте - NR⁵R⁶ могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкильного или гетероциклильного фрагмента, где каждый из указанных циклоалкильных или гетероциклильных фрагментов является незамещенным или необязательно независимо замещен одной или большим количеством групп R⁹;

R⁷ выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, арилалкенил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил и гетероциклил, где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и арилалкил может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R⁸ выбран из группы, включающей R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NHR⁵, гетероциклил и -S(O₂)R⁷;

R⁹ выбран из группы, включающей галоген, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ и -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

m равно от 0 до 4;

n равно от 1 до 4; и

p равно от 1 до 4,

при условии, что когда R² означает фенил, то R³ не означает алкил, алкинил или галоген, и что когда R² означает арил, то R не означает , и при дополнительном условии, что если R означает арилалкил, то любой гетероарил, замещенный по арилу указанного арилалкила, содержит по меньшей мере 3 гетероатома.

Соединения формулы III можно применять в качестве ингибиторов протеинкиназы и можно применять при лечении и предупреждении пролиферативных заболеваний, например рака, воспаления и артрита. Их также можно применять при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные заболевания и грибковые заболевания.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразоло[1,5-а]пиримидинам, которые описываются структурной формулой III, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где различные фрагменты являются такими, как описано выше.

В другом варианте осуществления R означает -(CHR⁵)_n-арил, -(CHR⁵)_n-гетероарил, -(CHR⁵)_n-гетероарил (где указанный гетероарил дополнительно замещен таким же или другим гетероарилом), -(CHR⁵)_n-гетероциклил (где указанный гетероциклил дополнительно замещен таким же или другим гетероциклилом) или

В другом варианте осуществления R² означает галоген, CF₃, CN, низший алкил, алкил, замещенный с помощью -OR⁶, алкинил, арил, гетероарил или гетероциклил.

В другом варианте осуществления R³ означает Н, низший алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, -NR⁵R⁶,

, , ,

, , или ,

где указанные алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные структуры, приведенные непосредственно перед этим для R³, необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF₃, OCF₃, низший алкил, CN, -C(O)R⁵, -S(O₂)R⁵, -C(=NH)-NH₂, -C(=CN)-NH₂, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, -SR⁵ и OR⁵, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR⁵.

В другом варианте осуществления R⁴ означает Н или низший алкил.

В другом варианте осуществления R⁵ означает Н, низший алкил или циклоалкил.

В другом варианте осуществления n равно от 1 до 2.

В дополнительном варианте осуществления R означает -(CHR⁵)_n-арил, -(CHR⁵)_n-гетероарил.

В дополнительном варианте осуществления R² означает галоген, CF₃, CN, низший алкил, алкинил или алкил, замещенный с помощью -OR⁶.

В дополнительном варианте осуществления R² означает низший алкил, алкинил или Br.

В дополнительном варианте осуществления R³ означает Н, низший алкил, арил,

или

где указанные алкильные, арильные и гетероциклильные фрагменты, приведенные непосредственно перед этим для R³, необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF₃, низший алкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, -S(O₂)R⁵ и CN.

В дополнительном варианте осуществления R⁴ означает Н.

В дополнительном варианте осуществления R⁵ означает Н, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В дополнительном варианте осуществления R⁸ означает алкил или гидроксиалкил.

В дополнительном варианте осуществления n равно 1.

В дополнительном варианте осуществления р равно 1 или 2.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, соответствующим настоящему изобретению, приведенным в таблице 1, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к CDK2, составляющей от примерно 0,0001 до > примерно 5 мкМ. Методики анализа описаны ниже

Таблица 1

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к CDK2, составляющей от примерно 0,0001 до примерно 0,5 мкМ: