Производные азолопиридин-2-она как ингибиторы липаз и фосфолипаз

Производные азолопиридин-2-она как ингибиторы липаз и фосфолипаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается производных азолопиридин-2-она общей формулы I, их фармацевтически совместимых солей и их применения в качестве лекарственных средств.

Похожие по структуре соединения описаны в европейском патенте EP 1275653. Однако их используют в качестве фунгицидов.

Соединения с ингибирующим действием на гормон-чувствительные липазы описаны, например, в уровне техники в заявках WO2004/035550, WO2005/073199 или WO03/051842.

Соединения с ингибирующим действием на эндотелиальные липазы описаны, например, в уровне техники в заявках WO2004/094394, WO2004/094393.

Задачей данного изобретения является получение соединений, вызывающих ингибирование гормон-чувствительных липаз или эндотелиальных липаз.

Объектом изобретения являются производные азолопиридин-2-она общей формулы I,

где:

X обозначает одинаковые или разные группы =C(-R)- или =N-, причем, по меньшей мере, одна и максимально две группы =C(-R-)- замещены посредством =N-;

Y обозначает -O- или -S-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₃)-алкилокси-(C₁-C₃)-алкилен, гидрокси-группу, (C₁-C₆)-алкилмеркапто-группу, амино-группу, (C₁-C₆)-алкиламино-группу, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино-группу, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, COOR3, трифторметил, (C₁-C₆)-алкилсульфонил, (C₁-C₆)-алкилсульфинил, аминосульфонил, пентафторсульфанил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₅-C₁₂)-гетероарил, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-O-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-OH, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенную, или одно- или многократно замещенную посредством F (C₁-C₆)-алкилокси-группу;

R1 обозначает (C₄-C₁₆)-алкил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл однократно или многократно могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой, гидрокси-группой, (C₁-C₆)-алкилмеркапто-группой, амино-группой, (C₁-C₆)-алкиламино-группой, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино-группой, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонилом, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано-группой, трифторметилом, трифторметилокси-группой, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом;

R2 обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил; или

R1 и R2 образуют вместе с соединенным с ними атомом азота моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную 4- 7-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную 8- 14-членную кольцевую систему, в которой отдельные члены кольцевой системы могут быть замещены одним-тремя атомами или атомными группами из ряда: -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, при условии, что два элемента из ряда -O-, -S-, -SO-, -SO₂- не могут быть расположены рядом;

R3 обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил, бензил;

R4, R5 обозначают одинаковые или разные (C₁-C₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR3, циклопропил, циклопропилен;

R6, R7 обозначают одинаковые или разные водород, (C₁-C₆)-алкил, -(C₆-C₁₀)-арил, (C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл;

таутомерные формы соединений, и также их фармацевтически совместимые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, где

R1 обозначает (C₅-C₁₆)-алкил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл однократно или многократно могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой, гидрокси-группой, (C₁-C₆)-алкилмеркапто-группой, амино-группой, (C₁-C₆)-алкиламино-группой, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино-группой, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонилом, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано-группой, трифторметилом, трифторметилокси-группой, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где

X обозначает одинаковые или разные группы =C(-R)- или =N-, причем одна группа =C(-R-)- замещена посредством =N-;

Y обозначает -O-, -S-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, гидрокси-группу, трифторметил, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонил, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонил, COOR3, (C₁-C₆)-алкилсульфонил, аминосульфонил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-O-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенную, или одно- или многократно замещенную посредством F (C₁-C₆)-алкилокси-группу;

R1 обозначает (C₆-C₁₂)-алкил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл однократно или многократно могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой, гидрокси-группой, амино-группой, (C₁-C₆)-алкиламино-группой, трифторметилом;

R2 обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил; или

R1 и R2 образуют вместе с соединенным с ними атомом азота моноциклическую, насыщенную 5- 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную 9- 10-членную кольцевую систему, в которой отдельные члены кольцевой системы могут быть замещены одним-тремя атомами или атомными группами из ряда: -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, при условии, что два элемента из ряда -O-, -S- не могут быть расположены рядом;

R3 обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил, бензил;

R4, R5 обозначают одинаковые или разные (C₁-C₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR3, циклопропил, циклопропилен;

R6, R7 обозначают одинаковые или разные водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл.

Особенно предпочтительны также соединения формулы I, где

X обозначает одинаковые или разные группы =C(-R)- или =N-, причем одна группа =C(-R-)- замещена посредством =N-;

Y обозначает -O-, -S-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, гидрокси-группу, трифторметил, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонил, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонил, COOR3, (C₁-C₆)-алкилсульфонил, аминосульфонил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-O-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенную или одно- или многократно замещенную посредством F (C₁-C₆)-алкилокси-группу;

R1 обозначает (C₆-C₁₂)-алкил, (C₁-C₂)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил, (C₁-C₂)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₂)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл одно- или многократно могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой, гидрокси-группой, амино-группой, (C₁-C₆)-алкиламино-группой, трифторметилом;

R2 обозначает водород; или

R1 и R2 образуют вместе с соединенным с ними атомом азота моноциклическую, насыщенную 5- 6-членную кольцевую систему или бициклическую насыщенную или частично ненасыщенную 9- 10-членную кольцевую систему, в которой отдельные члены кольцевой системы могут быть замещены одним-тремя атомами или атомными группами из ряда: -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR6-, -O-, -S-, при условии, что два элемента из ряда -O-, -S- не могут быть расположены рядом;

R3 обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил, бензил;

R4, R5 обозначают одинаковые или разные (C₁-C₆)-алкил, галоген, трифторметил, COOR3, циклопропил, циклопропилен;

R6, R7 обозначают одинаковые или разные водород, (C₁-C₆)-алкил, -(C₆-C₁₀)-арил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₀)-арил.

В следующей особенно предпочтительной форме выполнения соединений формулы I

R6, R7 обозначают одинаковые или разные водород, (C₁-C₆)-алкил или (C₃-C₆)-циклоалкил.

Предпочтительны также соединения формулы I, где

X в положении 5, 6 и 7 обозначает одинаковые или разные группы =C(-R)-, в положении 4 обозначает =N-.

Далее предпочтительны также соединения формулы I, где

X в случае необходимости в положении 4 или 7 обозначает =C(-R)- с R=водород, в положении 5 или 6 обозначает =C(-R)-, где R не является водородом.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I, где

Y обозначает -O-, -S-;

R1 обозначает (C₆-C₁₂)-алкил, бензил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем бензил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой или трифторметилом;

R2 обозначает водород; или

R1 и R2 образуют вместе с соединенным с ними атомом азота моноциклическую, насыщенную 5- 6-членную кольцевую систему, в которой отдельные члены кольцевой системы могут быть замещены одним-двумя атомами или атомными группами из ряда: -CHR4-, -NR6, где R4 определен, как указано выше, и R6 обозначает (C₁-C₆)-алкил или циклопропил.

В форме выполнения соединений формулы I

X обозначает одинаковые или разные группы =C(-R)- или =N-, причем одна группа =C(-R-)- замещена посредством =N-;

В форме выполнения соединений формулы I

Y обозначает -O-.

В другой форме выполнения соединений формулы I

Y обозначает -S-.

В особенной форме выполнения соединений формулы I

R2 обозначает водород.

Далее совсем особенно предпочтительны соединения формулы I, где

Y обозначает -O-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген, гидрокси-группу или (C₁-C₆)-алкил;

R1 обозначает (C₇-C₁₂)-алкил, бензил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₅-C₁₂)-гетероарил, (C₁-C₃)-алкилен-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем бензил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой или трифторметилом;

R2 обозначает водород.

Далее наиболее предпочтительны также соединения формулы I, где

Y обозначает -O-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген или (C₁-C₆)-алкил;

R1 обозначает (C₆-C₁₂)-алкил, бензил, -CH₂-(C₅-C₁₂)-гетероарил, -CH₂-(C₄-C₁₂)-циклоалкил, (C₈-C₁₄)-бицикл, причем бензил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₃)-алкилокси-группой или трифторметилом;

R2 обозначает водород.

Далее наиболее предпочтительны также соединения формулы I, где

Y обозначает -O-;

R обозначает одинаковые или разные водород, галоген или (C₁-C₆)-алкил;

R1 обозначает (C₆-C₁₂)-алкил, бензил, -CH₂-(C₄-C₁₂)-циклогексил, инданил, тетрагидронафтил, причем бензил, циклогексил, инданил или тетрагидронафтил могут быть замещены (C₁-C₆)-алкилом;

R2 обозначает водород.

Изобретение касается соединений формулы I, в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также их диастереомеров и смесей.

Алкильные и алкиленовые остатки в заместителях R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могут быть как неразветвленными, так и разветвленными. Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор или хлор. Алкильные и алкиленовые остатки могут быть однократно- или многократно замещены подходящими группами.

Под арилом понимают ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую 6-10 атомов в кольце или в кольцах. Арильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами.

Гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему с 5-12 членами в кольце, где по меньшей мере один атом в кольцевой системе является гетероатомом из ряда N, O и S.

Подходящими «гетероарильными кольцами» или «гетероарильными остатками» являются, например, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, хинолинил, фурил, фуразанил, имидазолил, 1H-индазолил, индолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пирролил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4- тиадиазолил, тиофенил.

Предпочтительными гетероарильными остатками являются тиофенил, пиразолил и пиридил. Гетероарильные кольца или гетероарильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами.

Циклоалкильный остаток представляет собой циклическую систему, содержащую одно или несколько колец, которая является насыщенной или частично ненасыщенной (с одной или двумя двойными связями), которая построена исключительно из атомов углерода. Циклоалкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами.

Под бициклом понимают бициклическую кольцевую систему, которая является насыщенной или частично ненасыщенной, которая кроме углерода может содержать еще один или несколько гетероатомов, как, например, азот, кислород или сера. Далее к этому определению относятся также кольцевые системы, содержащие конденсированные бензольные ядра. Например, могли бы быть названы тетрагидронафтильный, альфа- или бета-тетралоновый, инданильный или индан-1-он-ильный остаток. Предпочтительными бициклическими остатками являются остатки формулы Ic

Ic

с q=1 или 2. Бициклические остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами.

Фармацевтически совместимые соли, благодаря их более высокой растворимости в воде по отношению к исходным или основным соединениям, являются особенно предпочтительными для медицинского использования. Эти соли должны иметь фармацевтически совместимый анион или катион. Подходящими фармацевтически совместимыми кислотно-аддитивными солями соединений согласно изобретению являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и винная кислота. Подходящими фармацевтически совместимыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (как соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (как соли магния и кальция) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически несовместимым анионом, как, например, трифторацетат, в рамках изобретения также подходят в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически совместимых солей и/или для использования в нетерапевтических, например, in vitro, применениях.

Используемое здесь понятие «физиологически функциональное производное» обозначает каждое физиологически совместимое производное соединения формулы I согласно изобретению, например сложный эфир, которое при введении млекопитающему, например человеку, в состоянии (прямо или косвенно) образовать соединение формулы I или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относятся также пролекарства соединений согласно изобретению, как, например, описанные в публикации H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут in vivo подвергаться метаболизму с образованием соединения согласно изобретению. Эти пролекарства сами могут быть или не быть активными.

Соединения согласно изобретению также могут существовать в различных полиморфных формах, например в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений согласно изобретению входят в рамки изобретения и являются следующим аспектом изобретения.

В последующем все ссылки на «соединение(я) согласно формуле I» касаются соединения(й) формулы I, как описано выше, а также их солей, сольватов и физиологически функциональных производных, как здесь описано.

Применение

Соединения согласно изобретению общей формулы I обладают неожиданным ингибирующим действием на гормон-чувствительные липазы, HSL, аллостерический фермент в адипоцитах, который ингибируется инсулином и является ответственным за расщепление жиров в жировых клетках и тем самым за перевод компонентов жира в кровяное русло. Таким образом, ингибирование этого фермента соответствует инсулиноподобному действию соединений согласно изобретению, которое в конечном счете ведет к уменьшению свободных жирных кислот в крови и сахара в крови. Итак, они могут быть использованы при нарушениях обмена веществ, как, например, при неинсулинозависимом диабете (Diabetes Mellitus), при диабетическом синдроме и при прямом повреждении поджелудочной железы.

Соединения согласно изобретению общей формулы I, особенно такие, в которых R2 является водородом, могут проявлять ингибирующее действие на эндотелиальные липазы (EL). Антиатеросклеротически действующие HDL (ЛПВП) являются предпочтительным субстратом для EL. Снижение уровня ЛПВП ведет к прогрессии атеросклероза и его последствий, как коронарные заболевания сердца, и, кроме того, способствует возникновению метаболического синдрома и его последствию - диабету. Таким образом, ингибирование EL должно в целом вести к предотвращению атеросклеротических заболеваний и косвенно у персон с повышенным риском диабета снижать вероятность заболевания.

Далее было найдено, что ингибирующее действие соединений общей формулы I согласно изобретению селективно по отношению к другим липазам. Соединения формулы I согласно изобретению также могут характеризоваться ингибирующим действием на триглицеридлипазы.

Особенно пригодны такие соединения для лечения и/или профилактики следующих болезней.

1. Нарушения жирнокислотного обмена и нарушения усвоения глюкозы.

2. Нарушения чувствительности к инсулину мышечных клеток, жировых клеток и клеток печени (резистентность к инсулину) - метаболический синдром.

3. Сахарный диабет, в особенности диабет типа 2, включая предотвращение связанных с ним последствий заболеваний.

При этом особенными аспектами являются:

- гипергликемия,

- улучшение резистентности к инсулину,

- улучшение переносимости глюкозы,

- защита β-клеток поджелудочной железы,

- предотвращение макро- и микрососудистых заболеваний.

4. Дислипидемии и их следствия, как, например, атеросклероз, коронарные сердечные заболевания, цереброваскулярные заболевания и т.д., в особенности такие (но не ограничиваясь ими), которые характеризуются одним или несколькими следующими факторами:

- высокая концентрация триглицеридов в плазме, высокая концентрация триглицеридов в плазме после приема пищи,

- низкая концентрация HDL (ЛПВП)-холестерина,

- низкая концентрация ApoA-липопротеинов,

- высокая концентрация LDL (ЛПНП)-холестерина,

- мелкие плотные частицы LDL (ЛПНП)-холестерина,

- высокая концентрация ApoB-липопротеинов.

5. Различные другие состояния, которые могут быть ассоциированы с метаболическим синдромом, как:

- тучность (ожирение), включая абдоминальное ожирение,

- тромбозы, стадии повышенной свертываемости крови и склонность к тромбозам (артериальному и венозному),

- повышенное кровяное давление,

- сердечная недостаточность, как, например, (но не ограничиваясь этим) при состоянии после инфаркта миокарда, гипертонические болезни сердца или кардиомиопатия.

6. Другие заболевания или состояния, при которых, например, играют роль воспалительные реакции или видоизменение клеток:

- атеросклероз, как, например (но не ограничиваясь этим) коронарный склероз, включая стенокардию или инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг,

- сосудистый рестеноз или реокклюзия,

- хронические воспалительные заболевания кишечника, как, например, болезнь Крона и язвенный колит,

- панкреатит,

- другие воспалительные состояния,

- ретинопатия,

- опухоль жировых клеток (adipose cell tumors),

- карцинома жировых клеток, как, например, липосаркома,

- солидные опухоли и неоплазии, как, например (но не ограничиваясь этим) карцинома желудочно-кишечного тракта, печени, желчных путей и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карцинома легкого, почки и мочевыводящих органов, половых путей, карцинома простаты и т.д.,

- острые и хронические миелопролиферативные заболевания и лимфомы,

- ангиогенез,

- нейродегенеративные заболевания,

- болезнь Альцгеймера,

- рассеянный склероз,

- болезнь Паркинсона,

- эритематозно-сквамозные дерматозы как, например, псориаз (чешуйчатый лишай),

- обыкновенные угри,

- другие кожные заболевания и дерматологические состояния, которые модулируются посредством PPAR,

- экзема и нейродермит,

- дерматиты, как, например, себорейный дерматит или фотодерматоз,

- кератиты и кератозы, как, например, себорейные кератозы, старческие кератозы, актиничный кератоз, фотоиндуцированные кератозы, или фолликулярный кератоз

- келоиды и профилактика келоидов,

- бородавки, включая кондиломы или остроконечные кондиломы,

- инфекции вирусной папилломы человека (human papilloma viral (HPV)), как, например, венерический папилломоматоз, вирусные бородавки, как, например, заразительный [контагиозный] моллюск, лейкоплакия,

- папулезные дерматозы, как например, плоский лишай,

- рак кожи, как, например, базально-клеточная карцинома, меланома или кожная Т-клеточная лимфома,

- локализованные, доброкачественные эпидермальные опухоли, как, например, кератодермия, эпидермические родинки,

- ознобления,

- высокое кровяное давление,

- синдром X,

- синдром поликистоза яичника (PCOS),

- астма,

- остеоартрит,

- красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические заболевания, как, например, прогрессирующий деформирующий артрит,

- васкулит,

- истощение (кахексия),

- подагра,

- синдром ишемии/реперфузии,

- синдром острого респираторного состояния (ARDS) («шоковое лёгкое»).

Галеновые средства

Количество соединения формулы (I), требуемое для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например выбранного специфического соединения, предполагаемого применения, вида введения и клинического состояния пациента. В общем, дневная доза лежит в области от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в день на килограмм веса тела, например 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может лежать, например, в области от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, пригодным образом в виде инъекции может быть введено от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные растворы для инъекций для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Разовая доза может содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а орально принимаемые разовые дозы препаративных готовых форм, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 0,05 до 1000 мг, обычно от 0,5 до 600 мг. Для лечения выше названных состояний соединения формулы I могут сами использоваться как таковые, однако предпочтительно они существуют с приемлемым носителем в форме фармацевтических композиций. Носитель естественно должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом, или жидкостью, или обоими и предпочтительно составлять с соединением разовую дозу, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95 вес.% биологически активного вещества. Другие фармацевтически активные вещества также могут присутствовать, включая другие соединения согласно изобретению. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены одним из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Согласно изобретению фармацевтическими композициями являются такие, которые пригодны для орального, ректального, топического, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом конкретном случае зависит от вида и тяжести состояния, подлежащего лечению, и вида соответственно используемого соединения формулы I. В рамки изобретения также входят препаративные готовые формы в виде драже и формы пролонгированного действия в виде драже. Предпочтительными являются устойчивые к кислоте и желудочному соку препаративные готовые формы. Пригодные устойчивые к желудочному соку покрытия (оболочки) включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Пригодные фармацевтические композиции для орального введения могут существовать в отдельных единицах, как, например, капсулы, капсулы в облатке (капсулы с мягкой оболочкой), таблетки для сосания или таблетки, которые, смотря по обстоятельствам, содержат определенное количество соединения формулы I; в виде порошка или гранулята; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Как уже упоминалось, эти композиции могут быть изготовлены любым пригодным фармацевтическим способом, включающим стадию, в которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) приводят в контакт. В целом, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешивания биологически активного вещества с жидким и/или тонко распределенным твердым носителем, после чего продукт, если требуется, формуют. Таким образом, например, могут быть получены таблетки, в которых порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены в пригодной машине посредством таблетирования соединения в свободной текучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным/диспергирующим средством. Отформованные таблетки могут быть получены в пригодной машине посредством формования порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические композиции, пригодные для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, содержащие соединение формулы I со вкусовой добавкой, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, содержащие соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно включают стерильные водные препаративные формы соединения формулы I, предпочтительно изотонические по отношению к крови предусмотренного реципиента. Эти препаративные формы предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение также может происходить подкожно, внутримышечно или внутрикожно в виде инъекций. Эти препаративные формы также предпочтительно могут быть получены тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют и делают изотоническим по отношению к крови. Служащая инъекцией композиция согласно изобретению в целом содержит от 0,1 до 5 вес.% активного соединения.

Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно существуют в виде свечек с разовой дозой. Они могут быть получены тем, что соединение формулы I смешивают с одним или несколькими традиционными твердыми носителями, например маслом какао, и получившуюся смесь доводят до формы.

Пригодные фармацевтические композиции для топического использования на коже предпочтительно существуют в виде мазей, кремов, лосьонов, паст, спреев, аэрозолей или масел. В качестве носителей могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации из двух или нескольких этих веществ. Биологически активное вещество в общем присутствует в концентрации от 0,1 до 15 вес.% композиции, например от 0,5 до 2%.

Возможно также чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожного применения могут существовать в виде отдельных пластырей, которые пригодны для тесного длительного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри пригодным образом содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в снабженном буфером водном растворе, растворенное и/или диспергированное в активаторе адгезии или диспергированное в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет около 1-35%, предпочтительно около 3-15%. В качестве особенной возможности биологически активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или электрофореза, как, например, описано в Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986).

Соединения формулы I с R2 в виде водорода характеризуются благоприятным действием на нарушения жирового обмена. Они оказывают положительное влияние на соотношение ЛПВП к ЛПНП, особенно повышают уровень ЛПВП, и пригодны для профилактики и лечения дислипидемии и метаболического синдрома, а также их разнообразных последствий, как атеросклероз, коронарные заболевания сердца, сердечная недостаточность, ожирение и диабет.

Соединения формулы I с R1 и R2, которые образуют циклическую систему, характеризуются благоприятным действием на нарушения жирового обмена. Они оказывают положительное влияние на жировой обмен и сахарный обмен, в особенности они снижают уровень триглицеридов и пригодны для профилактики и лечения диабета типа II и артериосклероза, а также их разнообразных последствий.

Комбинации с другими медикаментами

Соединения согласно изобретению могут использоваться самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, которые, например, характеризуются благоприятным действием на нарушения обмена веществ или часто связанные с этим заболевания. Такими медикаментами, например, являются:

1) медикаменты, снижающие сахар в крови, антидиабетики,

2) биологически активные вещества для лечения дислипидемии,

3) антиатеросклеротические медикаменты,

4) лекарства против ожирения,

5) противовоспалительные биологически активные вещества,

6) биологически активные вещества для лечения злокачественных опухолей,

7) антитромботические биологически активные вещества,

8) биологически активные вещества для лечения повышенного кровяного давления,

9) биологически активные вещества для лечения сердечной недостаточности, а также

10) биологически активные вещества для лечения и/или профилактики осложнений, вызванных диабетом или связанных с диабетом.

Они могут быть комбинированы с соединениями формулы I согласно изобретению в особенности для синергического улучшения действия. Введение комбинации биологически активных веществ может происходить или посредством раздельного приема активных веществ пациентами, или в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ существуют в одной фармацевтической препаративной готовой форме.

В качестве примеров могли бы быть названы следующие.

Антидиабетики

Подходящими антидиабетиками являются, например, те, которые названы в публикациях Roten Liste 2001, Kapitel 12 или в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Антидиабетики включают все инсулины и производные инсулина, как, например, Lantus^® (см. www.lantus.com) или Apidra^®, а также другие быстро действующие инсулины (смотри патент US 6221633), модуляторы рецептора GLP-1, как те, которые описаны в заявке WO 01/04146 или также, например, в заявке WO 98/08871 от Novo Nordisk A/S. Орально действующие гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевины, действующие на ATP-(АТФ)-зависимый калиевый канал бета-клеток (например, те, которые описаны в заявках WO 97/26265 и WO 99/03861), бигуаниды, меглитиниды, антагонисты глюкагона, оральные агонисты GLP-1, ингибиторы DPP-IV, сенсибилизаторы инсулина, например модуляторы PPAR и PXR, и биологически активные вещества, как, например, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы ферментов печени, которые участвуют в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы усвоения глюкозы, как, например, ингибиторы глюкозидазы, соединения, изменяющие жировой обмен, которые ведут к изменению состава липидов крови, соединения, уменьшающие прием пищи и/или усвоение пищи.

В форме выполнения изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с инсулином.

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с веществами, оказывающими влияние на выработку глюкозы печенью, как, например, ингибиторы гликоген-фосфорилазы (смотри: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с биологически активным веществом, действующим на ATP-(АТФ)-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид) или глиниды (например, репаглинид).

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.

В форме выполнения вводят соединения формулы I в комбинации с агонистом гамма PPAR или с тиазолидиндионом, как, например, киглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, описанные в WO 97/41097 от Dr.Reddy's Research Foundation, в особенности 5[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион.

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с ингибитором DPPIV, как, например, описано в WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO02/38541, WO03/040174, в особенности P-93/01 (1-циклопентил-3-метил-1-оксо-2-пентанаммоний хлорид), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-(S)-карбонитрил), TS021 ((2S,4S)-4-фтор-1-[[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-ацетил]-пирролидин-2-карбонитрил монобензенсульфонат).

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с соединениями с ингибирующим действием на SGLT-1 и/или 2, как, например, прямо или косвенно показано в заявках WO2004/007517, WO2004/052902, WO2004/052903 и WO2005/121161.

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

В форме выполнения изобретения вводят соединения формулы I в комбинации с более чем одним выше названным соединением, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулино