Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз

Производные карбамоилбензотриазола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным бензотриазола формулы I, их фармацевтически применимым солям и их применению в качестве лекарственных веществ.

Бензотриазолы уже хорошо известны, исходя из разнообразия областей их применения, таких как, например, фотохимия (патент США 4255510, Kodak) или в качестве антагонистов орексина (WO 02/090355, SKB). Кроме того, синтез бензотриазолов описан Katritzky et al. в J. Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158. В качестве ингибиторов липаз также известны карбаматы, такие как, например, описанные Shamkant Patkar et al. in Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842 или WO 2004/035550.

Целью данного изобретения является разработка соединений, которые вызывают ингибирование эндотелиальных липаз.

Данное изобретение относится к производным карбамоилбензотриазола формулы I,

в которой обозначения представляют собой:

W -(C=O)-, -SO-, -SO₂-;

R1 (C₅-C₁₆)-алкил, (C₅-C₁₂)-циклоалкил, X-арил, X-гетероарил, X-(C₅-C₁₂)-циклоалкил или (C₈-C₁₄)-бицикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены один или несколько раз предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкилмеркапто, амино, (C₁-C₆)-алкиламино, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонилом, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-арилом, Y-гетероарилом, Y-(C₃-C₁₂)-циклоалкилом, в которых арил, гетероарил или циклоалкил могут быть замещены один-три раза предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкилмеркапто, амино, (C₁-C₆)-алкиламино, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонилом, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом;

X (C₁-C₃)-алкилен, который может быть замещен один раз или несколько раз галогеном, (C₁-C₃)-алкилом, гидрокси или трифторметилом;

Y связь, (C₁-C₃)-алкилен, -O-, -NH-;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₃)-галогеналкил, (C₁-C₃)-алкилокси-(C₁-C₃)-алкилен, гидрокси, фенокси, NR6R7, циано, нитро, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6, -SO₂-R6, аминосульфонил, пентафторсульфанил, арил, гетероарил, O-гетероарил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, CO-R6, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-O-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-OH, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₆)-алкилокси;

R6, R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, (C₁-C₆)-алкил, бензил;

таутомерным формам этих соединений и их физиологически допустимым солям.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₃)-галогеналкил, (C₁-C₃)-алкилокси-(C₁-C₃)-алкилен, гидрокси, фенокси, NR6R7, циано, нитро, COOR6, CO-NR6R7, -S-R6, -SO-R6, -SO₂-R6, аминосульфонил, пентафторсульфанил, CO-R6, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-O-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-OH, O-CO-(C₁-C₆)-алкилен-CO-NR6R7 или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₆)-алкилокси.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

W представляет собой -(C=O)-.

Кроме того, предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой (C₅-C₁₆)-алкил, (C₅-C₁₂)-циклоалкил, X-арил, X-гетероарил или (C₈-C₁₄)-бицикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или бицикл могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкилмеркапто, амино, (C₁-C₆)-алкиламино, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино, моно-(C₁-C₆)-алкиламинокарбонилом, ди-(C₂-C₈)-алкиламинокарбонилом, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-арилом, Y-гетероарилом, Y-(C₃-C₁₂)-циклоалкилом, в которых арил, гетероарил или циклоалкил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, амино, (C₁-C₆)-алкиламино, ди-(C₂-C₁₂)-алкиламино, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси;

X представляет собой -CH₂-, который может быть замещен один раз галогеном, метилом или гидрокси;

Y представляет собой связь, -O-, -NH-;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, (C₁-C₆)-алкилсульфонил, пентафторсульфанил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₃)-алкилокси;

таутомерным формам вышеуказанных соединений и их физиологически допустимым солям.

В частности, предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой (C₆-C₁₂)-алкил, X-фенил, X-гетероарил, или бицикл, где арил, гетероарил или бицикл могут быть замещены один или несколько раз предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, амино, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;

X представляет собой -CH₂-, который может быть замещен фтором, метилом или гидрокси;

Y представляет собой связь;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₃)-алкилокси;

таутомерные формы вышеуказанных соединений и их физиологически допустимые соли.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой (C₆-C₁₂)-алкил, X-фенил, X-гетероарил или бицикл формулы Ia

Ia , с n=1 или 2, где фенил, гетероарил или бицикл формулы Ia могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, амино, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;

X представляет -CH₂-, который может быть замещен фтором, метилом или гидрокси;

Y представляет собой связь;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₃)-алкилокси;

таутомерные формы вышеуказанных соединений и их физиологически допустимые соли.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой (C₆-C₈)-алкил, X-фенил, X-гетероарил или бицикл формулы Ia

Ia , с n=1 или 2, где фенил, гетероарил или бицикл формулы Ia могут быть замещены один раз или несколько раз предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, (C₁-C₆)-алкилсульфонилом, аминосульфонилом, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-гетероарилом, в которых фенил или гетероарил могут быть замещены один-два раза предпочтительно галогеном, (C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилокси, гидрокси, амино, (C₁-C₆)-алкоксикарбонилом, (C₁-C₆)-алкилкарбонилом, циано, трифторметилом, трифторметилокси;

X представляет собой -CH₂-, который может быть замещен метилом;

Y представляет собой связь;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, трифторметил, гидрокси, амино, циано, фенокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонил или незамещенный или моно- или поли-F-замещенный (C₁-C₃)-алкилокси.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой (C₆-C₈)-алкил, X-фенил, X-тиенил, X-фуран, X-бензотиенил, инданил или тетрагидронафтил, где фенил, тиенил, фуран, бензотиенил, инданил или тетрагидронафтил могут быть замещены один раз, дважды или три раза F, Cl, Br, метилом, этилом, изопропилом, метокси, этокси, гидрокси, CO-OCH₃, CO-CH₃, циано, нитро, трифторметилом, трифторметилокси, и могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-тиенилом, Y-пиридилом, Y-пиразолилом, в которых фенил, тиенил, пиридил или пиразолил могут быть замещены один-два раза предпочтительно F, Cl, Br, метилом, метокси, гидрокси, амино, CO-OCH₃, CO-CH₃, циано, трифторметилом, трифторметилокси;

X представляет собой -CH₂-, который может быть замещен метилом;

Y представляет собой связь;

R2, R3, R4, R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси.

В высшей степени предпочтительные соединения формулы представляют собой соединения, в которых

W представляет собой -(C=O)-;

R1 представляет собой гексил, X-фенил, X-тиенил, X-фуран, X-бензотиенил или инданил, где фенил, тиенил, X-фуран, X-бензотиенил могут быть замещены один раз или дважды F, Cl, Br, метилом, изопропилом, метокси, циано, трифторметилом

и

могут быть замещены один раз Y-фенилом, Y-тиенилом, Y-пиридилом, Y-пиразолилом, при этом указанный фенил может быть замещен Cl;

X представляет собой -CH₂-, который может быть замещен метилом;

Y представляет собой связь;

R2 представляет собой водород, F, Cl;

R3 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;

R4 представляет собой водород, F, Cl, метокси, трифторметил, циано, фенокси;

R5 представляет собой водород, F, Cl.

Также, в частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

R2, R3, R5 представляют собой водород;

и

R4 не является водородом; или

R2, R4, R5 представляют собой водород;

и

R3 не является водородом.

Также, в частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых

R2, R3, R4, R5 представляют собой водород.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, к их диастереомерам и их смесям.

Алкильные радикалы в заместителях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 могут иметь либо прямую, либо разветвленную цепь. В качестве примера могут быть указаны метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил и додецил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, в частности фтор или хлор.

Галогеналкил означает алкильный радикал, который замещен одним или несколькими галогенами.

Арильный радикал означает фенильный или нафтильный радикал.

Арильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF₃, OH, OCF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)алкил, CON[(C₁-C₆)алкил]₂, (C₃-C₁₀)-циклоалкил, (C₁-C₁₀)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-арил,

PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_n-арил, S-(CH₂)_n-гетероцикл, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-арил, SO-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-арил, SO₂-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-NH(CH₂)_n-арил, SO₂-NH(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N((CH₂)_n-арил)₂, SO₂-N((CH₂)_n-(гетероцикл)₂, NH-(CH₂)_n-арил, NH-(CH₂)_n-гетероцикл, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл,

C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-COO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH₂)_n-арил, O-(CH₂)_n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂.

Гетероцикл представляет собой моно- или бициклическую структуру, имеющую 5-12 членов в циклической структуре, и в этой циклической структуре, по крайней мере, один атом представляет собой гетероатом, выбранный из (ряда) N, O и S. В это определение также входят циклические структуры, в которых гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом.

Гетероарил представляет собой моно- или бициклическую ароматическую структуру, имеющую 5-12 членов в циклической структуре, и в этой циклической структуре, по крайней мере, один атом представляет собой гетероатом, выбранный из ряда N, O и S. В это определение также входят циклические структуры, которые содержат конденсированное бензольное кольцо.

Подходящие "гетероарильные циклические структуры" или "гетероарильные радикалы" представляют собой, например,

бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, хинолинил, фурил, фуразанил, имидазолил, 1H-индазолил, индолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пирролил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил.

Предпочтительные гетероарильные радикалы представляют собой тиенил, фуранил, бензотиенил, пиридил, пиразолил; в частности, предпочтительными являются тиенил, фуранил и бензотиенил; тиенил является особенно предпочтительным.

Гетероарильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, таким как, например: F, Cl, Br, I, CF₃, OH, OCF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)алкил, CON[(C₁-C₆)алкил]₂, (C₃-C₁₀)-циклоалкил, (C₁-C₁₀)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, CO-(C_1-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-арил, PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_n-арил, S-(CH₂)_n-гетероцикл, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-арил, SO-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-арил, SO₂-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-NH(CH₂)_n-арил, SO₂-NH(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N((CH₂)_n-арил)₂, SO₂-N((CH₂)_n-(гетероцикл)₂, NH-(CH₂)_n-арил, NH-(CH₂)_n-гетероцикл, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-COO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH₂)_n-арил, O-(CH₂)_n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂.

Циклоалкильный радикал означает циклическую систему, которая содержит одно или несколько колец, которая является насыщенной или частично насыщенной (имеющей одну или две двойные связи) и которая состоит исключительно из атомов углерода, такую как, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или адамантил.

Циклоалкильные радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF₃, OH, OCF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)алкил, CON[(C₁-C₆)алкил]₂, (C₃-C₁₀)-циклоалкил, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-арил, PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_n-арил, S-(CH₂)_n-гетероцикл, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-арил, SO-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-арил, SO₂-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-NH(CH₂)_n-арил, SO₂-NH(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N((CH₂)_n-арил)₂, SO₂-N((CH₂)_n-(гетероцикл)₂, NH-(CH₂)_n-арил, NH-(CH₂)_n-гетероцикл, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-COO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH₂)_n-арил, O-(CH₂)_n-гетероцикл, где n может быть равно 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂.

Бицикл представляет собой частично ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 8-14 членов в циклической структуре, которая имеет в качестве членов цикла исключительно атомы углерода. В качестве примеров могут быть упомянуты тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон, инданильный или индан-1-онильный радикал. Предпочтительные бициклические радикалы представляют собой тетрагидронафтил и инданил.

Бициклические радикалы могут быть замещены одной или несколькими подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF₃, OH, OCF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C₁-C₆)алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)алкил, CON[(C₁-C₆)алкил]₂, (C₃-C₁₀)-циклоалкил, (C₁-C₁₀)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₂-C₆)-алкинил, O-(C₁-C₆)-алкил, CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-алкил, O-CO-(C₁-C₆)-арил, PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(C₁-C₆)-алкил, S-(CH₂)_n-арил, S-(CH₂)_n-гетероцикл, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-арил, SO-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-арил, SO₂-(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-NH(CH₂)_n-арил, SO₂-NH(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, SO₂-N(C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, SO₂-N((CH₂)_n-арил)₂, SO₂-N((CH₂)_n-(гетероцикл)₂, NH-(CH₂)_n-арил, NH-(CH₂)_n-гетероцикл, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-арил, N((C₁-C₆)-алкил)(CH₂)_n-гетероцикл, C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-CO-(C₁-C₆)-алкил, NH-COO-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероцикл, NH-COO-арил, NH-COO-гетероцикл, NH-CO-NH-(C₁-C₆)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероцикл, арил, O-(CH₂)_n-арил, O-(CH₂)_n-гетероцикл, где n может быть равным 0-6, где арильный радикал или гетероциклический радикал может быть замещен один-три раза F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкилом, (C₁-C₆)-алкилом, NH₂, NH(C₁-C₆)-алкилом, N((C₁-C₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкилом, CONH₂.

Фармацевтически приемлемые соли являются благодаря тому, что их растворимость в воде больше, чем растворимость в воде соответствующих им исходных или основных соединений, особенно подходящими для медицинских применений. Эти соли могут содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений по данному изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная и серная кислота, и соли органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли представляют собой соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (такие как соли магния и кальция) и соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, точно также находятся в рамках изобретения в качестве полезных промежуточных соединений, используемых для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нелечебных целях, например применениях in vitro.

Используемый здесь термин “физиологически функциональное производное” относится к любому физиологически допустимому (толерантному) производному соединения по данному изобретению формулы I, например сложному эфиру, которое после введения млекопитающему, такому как, например, человек, способно образовать (непосредственно или косвенно) соединение формулы I или его активный метаболит.

Физиологически функциональные производные также включают пролекарства соединений по данному изобретению, которые, например, описаны в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo в соединение по данному изобретению. Вышеуказанные пролекарства могут, сами по себе, быть активными или неактивными.

Кроме того, соединения по данному изобретению могут существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений по данному изобретению находятся в рамках данного изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.

Все ссылки на “соединение(я) формулы I” в дальнейшем относятся к соединению(ям) формулы I, описанному выше, и их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, описанным в настоящем описании.

Применение

Соединения по данному изобретению формулы I обладают неожиданным ингибирующим действием на эндотелиальную липазу (EL). Предпочтительным субстратом для EL является HDL, который имеет антиатеросклеротическую активность. Снижение уровня HDL приводит к прогрессированию атеросклероза и его осложнений, таких как метаболический синдром и коронарная болезнь сердца. Таким образом, ингибирование EL должно способствовать предотвращению атеросклеротических нарушений.

Помимо этого соединения по данному изобретению формулы I могут обладать ингибирующим действием на липазу триглицеридов.

Кроме того, было установлено, что ингибирующее действие соединений по данному изобретению формулы I является селективным в отношении других липаз, таких как, например, гормон-чувствительная липаза (HSL).

Соединения этого типа, в частности, являются подходящими для лечения и/или профилактики нижеследующих заболеваний и состояний.

1. Нарушения метаболизма жирных кислот и нарушения утилизации глюкозы.

2. Нарушения чувствительности к инсулину мио-, адипо- и гепатоцитов (инсулинорезистентность)-метаболический синдром.

3. Сахарный диабет, в особенности сахарный диабет 2 типа, включая профилактику связанных с ним осложнений. В этой связи конкретными аспектами являются

- гипергликемия,

- улучшение (уменьшение) инсулинорезистентности,

- улучшение толерантности к глюкозе,

- защита панкреатических β-клеток,

- профилактика макро- и микрососудистых нарушений.

4. Дислипидемии и связанные с ними последствия, такие как, например, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения и т.д., особенно заболевания и осложнения (но не ограничиваясь ими), которые характеризуются одним или несколькими из нижеследующих факторов:

- высокие концентрации триглицеридов в плазме, высокие послеобеденные концентрации триглицеридов в плазме,

- низкая концентрация HDL-холестерина,

- низкие концентрации apoA липопротеинов,

- высокие концентрации LDL-холестерина,

- небольшие плотные частицы LDL-холестерина,

- высокие концентрации apoB-липопротеинов.

5. Различные другие состояния, которые могут быть связаны с метаболическим синдромом, такие как:

- тучность (избыточный вес), включая центральное (абдоминальное) ожирение,

- тромбозы, гиперкоагуляционные и протромботические состояния (артериальные и венозные),

- высокое кровяное давление,

- сердечная недостаточность, такая как, например (но этим не ограничиваясь), вследствие инфаркта миокарда, гипертензивного поражения сердца или кардиомиопатии.

6. Другие нарушения или состояния, в развитие которых вовлечены, например, воспалительные реакции или дифференциация клеток, представляют собой:

- атеросклероз, такой как, например (но не ограничиваясь этим), коронарный склероз, включая стенокардию или инфаркт миокарда, внезапный мозговой удар,

- рестиноз или реокклюзия сосудов,

- хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит,

- панкреатит,

- другие воспалительные состояния,

- ретинопатию,

- липоцитарные опухоли (опухоли жировых клеток),

- липоцитарные карциномы (карциномы жировых клеток), такие как, например, липосаркомы,

- солидные опухоли и неоплазмы (новообразования), такие как, например (но этим не ограничиваясь), карциномы желудочно-кишечного тракта, печени, желчных протоков и поджелудочной железы, опухоли желез внутренней секреции, карциномы легких, почек и мочевых путей, половых путей, карциномы предстательной железы и т.д.,

- острые и хронические миелопролиферативные нарушения и лимфомы,

- ангиогенез,

- нейродегенеративные расстройства,

- болезнь Альцгеймера,

- рассеянный склероз,

- болезнь Паркинсона,

- эритемо-сквамозный дерматоз, такой как, например, псориаз,

- обыкновенные [юношеские] угри,

- другие кожные болезни (нарушения) и дерматологические состояния, которые модулируются PPAR,

- экземы и нейродермит,

- дерматит, такой как, например, себорейный дерматит или фотодерматит,

- кератит и кератозы, такие как, например, себорейные кератозы, старческие кератозы, лучевой кератоз, фотоиндуцированные кератозы или фолликулярный вегетирующий кератоз,

- келоиды и профилактику келоидоза,

- бородавки, включая кондилому или кондилому остроконечную,

- инфекции, вызванные человеческим папилловирусом (HPV), такие как, например, венерическая папиллома, простые [обыкновенные] бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия,

- папулезные дерматозы, такие как, например, красный плоский лишай,

- рак кожи, такой как, например, базально-клеточные карциномы, меланомы или T-клеточные лимфомы кожи,

- локализованные доброкачественные эпидермальные опухоли, такие как, например, кератодермия, эпидермальные невусы,

- отморожения,

- высокое кровяное давление,

- синдром X,

- синдром поликистоза яичников (PCOS),

- астма,

- остеоартрит,

- красная волчанка (LE) или воспалительные ревматические нарушения, такие как, например, ревматоидный артрит,

- васкулит,

- истощение (кахексия),

- подагра,

- ишемия/реперфузионный синдром,

- острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).

Готовые лекарственные формы

Количество соединения по данному изобретению, необходимое для достижения желаемого биологического действия, зависит от ряда факторов, например от конкретно выбранного соединения, предполагаемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,3 мг до 100 мг (типично от 3 мг до 50 мг) в день на кг массы тела, например 3-10 мг/кг/день. Доза для внутривенного введения может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно надлежащим образом вводить путем (медленного) вливания от 10 нг до 100 нг на кг (массы тела) в минуту. Для этих целей подходящие растворы для вливания могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, типично от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Единичные дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного ингредиента. Таким образом, ампулы для инъекции могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и единичные дозированные формы, которые могут вводиться орально, такие как, например, таблетки и капсулы, могут содержать, например, от 0,05 до 1000 мг, типично от 0,5 до 600 мг. Для лечения вышеупомянутых состояний соединения формулы I могут использоваться в виде соединения, как такового, однако предпочтительно их использование в форме фармацевтической композиции, содержащей приемлемый носитель. Безусловно, носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидкостью, или и тем и другим, и его предпочтительно объединяют в состав с соединением в виде единичной дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95 мас.% активного ингредиента. Также могут присутствовать и другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения по данному изобретению. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены в соответствии с одним из известных способов получения лекарственного средства, который, по существу, состоит из смешения ингредиентов с фармакологически приемлемыми носителями и/или наполнителями.

Фармацевтические композиции по данному изобретению представляют собой композиции, подходящие для орального, ректального, местного, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного или внутривенного) введения, хотя выбор наиболее подходящего способа введения зависит, в каждом отдельном случае, от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы соединения формулы I, используемого в каждом случае. Готовые лекарственные формы с покрытием и готовые лекарственные формы с покрытием, обеспечивающим замедленное высвобождение, также не выходят за рамки данного изобретения. Предпочтение отдается готовым лекарственным формам, устойчивым к действию кислой среды и желудочного сока. Подходящие покрытия, устойчивые к действию желудочного сока, включают ацетилфталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакриалата.

Подходящие фармацевтические препараты для орального введения могут быть представлены в форме отдельных единиц, таких как, например, капсулы, (крахмальные) облатки, сосательные таблетки или таблетки, каждая из которых содержит определенное (заданное) количество соединения формулы I; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии типа “масло в воде” или типа “вода в масле”. Эти композиции можно, как уже указывалось, получить любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, в которой вводят в контакт активный ингредиент и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных ингредиентов). Композиции обычно получают смешением активного ингредиента с жидким и/или тонко диспергированным твердым носителем с получением равномерно распределенной и гомогенной смеси, после чего полученный продукт подвергают формованию, если это необходимо. Так, например, таблетку можно получить путем прессования или формования порошка или гранул соединения, если это целесообразно, с одним или несколькими дополнительными (вспомогательными) ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить путем таблетирования соединения в сыпучей (свободно-текучей) форме, такой как, например, порошок или гранулы, если целесообразно, смешанным со связующим, глидантом, инертным разбавителем и/или одним (или несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергирующим средством(ами) в подходящей машине. Формованные таблетки можно получить формованием соединения, которое находится в порошкообразной форме, и которое подвергнуто увлажнению с помощью инертного жидкого разбавителя, в подходящей машине.

Фармацевтические композиции, которые являются подходящими для перорального (сублингвального) введения, включают сосательные таблетки, которые содержат соединение формулы I наряду с вкусовым ароматизирующим веществом, обычно таким как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые являются предпочтительно изотоническими в отношении крови предполагаемого реципиента. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение может также происходить при помощи подкожной, внутримышечной или интрадермальной инъекции. Эти препараты можно предпочтительно получить путем смешения соединения с водой и превращения полученного раствора в стерильный и изотонический по отношению к крови. Инъецируемые композиции по дан