Пиридо [2,3-d] пиримидины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы их получения

Пиридо [2,3-d] пиримидины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению пиридо[2,3-d]пиримидинов в качестве ингибиторов репликации HCV, а также их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для лечения инфекций HCV или борьбы с инфекциями HCV. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям как таковым. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и комбинациям указанных соединений с другими агентами против HCV.

После его открытия в 1989 в качестве агента, принимающего участие в большинстве вирусных гепатитов не-А, не-В (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), вирус гепатита С (HCV) становится объектом значительного медицинского исследования (Lauer, G.M. and Walker, B.D., New Eng. J. Med. 345, 41-52, 2001). HCV является членом семейства вирусов семейства Flaviviridae, рода hepacivirus и тесно связан с родом flavivirus, который включают в себя ряд вирусов, принимающих участие в заболевании человека, таких как вирус Денге и вирус желтой лихорадки, и семейством pestivirus животных, которое включает в себя вирус бычьей вирусной диареи (BVDV). HCV является содержащим ±одноцепочечную РНК вирусом с геномом, имеющим приблизительно 9600 оснований. Геном включает в себя как 5'-, так и 3'-нетранслированные области, которые выбирают вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует один полипротеин приблизительно с 3010-3030 аминокислотами. Полипротеин состоит из десяти генных продуктов, которые генерируются из полипротеина-предшественника оркестрованным рядом со- и послетрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредуемых как протеазами хозяина, так и вирусными протеазами. Вирусные структурные белки включают в себя коровый нуклеокапсидный белок и два оболочечных гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (NS) белки выполняют некоторые существенные вирусные ферментативные функции (геликазы, полимеразы, протеазы), а также являются белками неизвестной функции. Репликация вирусного генома опосредуется РНК-зависимой РНК-полимеразой в виде неструктурного белка 5b (NS5B). Обнаружено, что помимо полимеразы функции геликазы и протеазы, обе из которых присущи бифункциональному белку NS3, являются существенными для репликации РНК HCV в моделях инфицированной шимпанзе (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, C.M. J. Virol. 74, 2046-2051, 2000). Помимо серинпротеазы NS3 HCV кодирует также металлопротеиназу в области NS2.

HCV реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим, приводящим к персистентной инфекции. В частности, оказывается, что отсутствие сильной Т-лимфоцитной реакции и высокая предрасположенность вируса к мутированию стимулируют высокую степень хронической инфекции. Имеется 6 основных генотипов HCV и более чем 50 подтипов, которые различно распределены по географическим зонам. Тип 1 HCV является преобладающим генотипом в США и Европе. Например, тип 1 HCV является причиной 70-75 процентов всех HCV-инфекций в Соединенных Штатах. Экстенсивная генетическая гетерогенность HCV имеет важное диагностическое и клиническое значения, возможно, объясняя трудности в разработке вакцины и отсутствие реакции на терапию. Установлено, что 170 миллионов человек во всем мире инфицированы вирусом гепатита С (HCV). После начальной острой инфекции у большинства инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, который может прогрессировать до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и НСС (гепатоцеллюлярной карциноме) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). Цирроз печени из-за инфекции HCV является ответственным за приблизительно 10000 смертей в год только в США и является основной причиной для трансплантаций печени. Передача инфекции HCV может иметь место посредством контактирования с инфицированной кровью или продуктами крови, например, после переливания крови или внутривенного введения лекарственного средства. Введение диагностических тестов, применяемых при проведении скрининга крови, привело к понижающей тенденции в частоте инфицирования HCV после переливания крови. Однако, при условии медленного развития заболевания печени до конечной стадии, существующие инфекции будут продолжать представлять собой серьезное медицинское и экономическое бремя в течение десятилетий (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).

Лечение данного хронического заболевания является неудовлетворенной клинической потребностью, поскольку современная терапия является только частично эффективной и ограничивается нежелательными побочными действиями.

Современные терапии инфекции HCV основаны на (пэгилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в комбинации с рибавирином. Эта комбинированная терапия обеспечивает устойчивую вирологическую реакцию у более чем 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности для HCV типа 1, комбинированная терапия имеет значительные побочные действия и плохо переносится многими пациентами. Например, в исследованиях с регистрацией пэгилированного интерферона и рибавирина значительные побочные действия приводили к прекращению лечения у приблизительно 10-14 процентов пациентов. Основные побочные действия комбинированной терапии включают в себя подобные гриппу симптомы, гематологические аномальности и нейропсихиатрические симптомы. Разработка более эффективных, подходящих и переносимых лечений является основной задачей общественного здравоохранения.

Таким образом, существует большая потребность в лекарственных соединениях с низкой молекулярной массой, применение которых приводит к ингибированию репликации HCV.

Неожиданно обнаружено, что производные пиридо[2,3-d]пиримидинов проявляют антивирусную активность у млекопитающих, инфицированных HCV, в частности эти производные ингибируют репликацию HCV. Поэтому эти соединения являются полезными при лечении инфекций HCV или в борьбе с такими инфекциями у млекопитающих.

В US 2004/0038856 описаны производные хиназолина, которые являются ингибиторами рецептора киназы TGFβ-R1 и TGF-β-опосредуемой передачи сигнала. В WO 00/12497 описаны также производные хиназолина, которые являются ингибиторами TGF-β и/или р38-α-киназы.

Помимо этого, в WO 04/020584 описаны соединения, которые являются антагонистами активности рецептора хемокина, и способы получения таких соединений. Указанная патентная публикация включает в себя также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Далее предложены способы лечения нарушений, связанных с рецептором хемокина CCR4, и лечения и профилактики астмы, ревматоидного артрита, псориаза, отторжения трансплантированного твердого органа или хронического обструктивного заболевания легких.

В WO 2003/059913 описаны ингибиторы Ро-киназы, их производные и их синтез. Указанные соединения являются полезными для ингибирования роста опухолей, лечения эректильной дисфункции и лечения других заболеваний, опосредуемых Ро-киназой, например коронарной болезни сердца.

В JP 2003/321472 описаны ингибиторы GRK, полезные для профилактики и лечения сердечной недостаточности.

Кроме того, в WO 95/19774 описаны бициклические гетероароматические соединения, которые ингибируют рецептор эпидермального фактора роста и родственные рецепторы и, особенно, ферментативную активность тирозинкиназы. Такие соединения являются полезными при подавлении роста опухолей, особенно рака молочной железы, где митогенез интенсивно вызывается членами семейства EGFR. Кроме того, указанные соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов против заболеваний с пролиферативным избыточным ростом, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, начало синовиального паннуса при артрите, васкулярный рестеноз, псориаз и ангиогенез. Соединения, описанные в нем, являются также полезными при лечении панкреатита и заболевания почек и в качестве противозачаточного агента.

В патенте США 3873545 описаны замещенные производные пиридо[2,3-d]пиримидина, которые являются особенно полезными в качестве нейролептических и транквилизирующих агентов.

Osselaere et al. (1973, 1974) описали производные пиридо[2,3-d]пиримидина, в частности производные 4-амино-2-арилпиридо[2,3-d]пиримидина, обладающие противовоспалительными и спазмолитическими свойствами.

После начального воздействия вируса гепатита С РНК HCV можно детектировать в крови через 1-3 недели. За время в среднем 50 дней фактически у всех пациентов развивается повреждение клеток печени. Большинство пациентов являются бессимптомными и безжелтушными. Только у 25-23 процентов пациентов развивается недомогание, слабость или анорексия и некоторые становятся желтушными. Антитела против HCV (анти-HCV) почти неизменно становятся детектируемыми в течение срока болезни. Анти-HCV можно детектировать у 50-70 процентов пациентов в начале появления симптомов и приблизительно у 90 процентов пациентов через 3 месяца после начала инфекции. Инфекция HCV самоограничивается только в 15 процентах случаев. Выздоровление характеризуется исчезновением РНК HCV в крови и возвращением уровня ферментов печени к нормальному.

Приблизительно у 85 процентов HCV-инфицированных индивидуумов к 6 месяцам вирус отчетливо не обнаруживается, но развивается хронический гепатит с персистенцией, несмотря на иногда интермиттирующую виремию. Эта способность вызывать хронический гепатит является одним из наиболее поразительных признаков HCV-инфекции. Хронический гепатит С является обычно постепенно развивающимся процессом, прогрессирующим, если это вообще имеет место, при низкой скорости без симптомов или физических признаков у большинства пациентов в течение первых двух десятилетий после инфекции. Симптомы сначала появляются у многих пациентов с хроническим гепатитом С во время развития запущенного заболевания печени.

При хроническом гепатите воспалительные клетки проникают в портальные тракты и могут собираться также в небольшие скопления в паренхиме. Последний случай обычно сопровождается некрозом фокальных клеток печени. Край паренхимы и портальные тракты могут становиться воспаленными с некрозом клеток печени в этом месте (гепатит поверхности границы раздела). Если и когда заболевание прогрессирует, воспаление и гибель клеток печени может привести к фиброзу. Слабый фиброз ограничивается портальными трактами и непосредственно соседней паренхимой. Более тяжелый фиброз приводит к появлению мостика между портальными трактами и между портальными трактами и венами печени. Такой фиброз может развиться в цирроз, определяемый как состояние диффузного фиброза, при котором волокнистая перегородка разделяет скопление клеток печени в узелки. Степень фиброза определяет стадию заболевания, и ее можно надежно оценить. Тяжелый фиброз и некровоспалительные изменения предсказывают развитие до цирроза. После того как цирроз установлен, в результате могут появиться осложнения, которые являются вторичными к печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии, такие как желтуха, асциты, кровотечение из варикозно расширенных вен и энцефалопатия. Развитие любого из этих осложнений является признаком перехода компенсированного цирроза в декомпенсированный цирроз.

Инфекция хронического гепатита С приводит к циррозу у, по меньшей мере, 20 процентов пациентов через два десятилетия после начала инфекции. Цирроз и конечная стадия заболевания печени могут иногда развиваться быстро, особенно среди пациентов с сопутствующим потреблением алкоголя. Хроническая инфекция HCV связана с повышенным риском рака печени. Преобладающая концепция состоит в том, что печеночно-клеточная карцинома (НСС) имеет место на фоне воспаления и генерации, связанной с хроническим гепатитом на протяжении времени приблизительно 3 или более десятилетий. Наиболее часто связанная с HCV HCC имеет место при циррозе.

Фиброз печени является одним из процессов, который имеет место, когда печень повреждается. Такое повреждение может быть результатом вирусной активности (например, хронического гепатита типа В или С) или других инфекций печени (например, паразитов, бактерий); химикатов (например, фармацевтических средств, рекреационных лекарственных средств, избыточного алкоголя, воздействия загрязняющих веществ); иммунных процессов (например, аутоиммунного гепатита); метаболических нарушений (например, нарушений, связанных с накапливанием липида, гликогена или металла) или роста раковой опухоли (первичного или вторичного рака печени). Фиброз является как симптомом повреждения печени, так и потенциального процесса, способствующего печеночной недостаточности из-за прогрессирующего цирроза печени.

Описано, что ингибирование киназ семейства TGFβ является полезным при лечении фибропролиферативных нарушений, в том числе фиброза печени. Однако, как указано выше, фиброз печени может быть вызван различными этиологическими агентами, включающими в себя вирус гепатита С. Наиболее важно, что фиброз печени является специфическим состоянием при развитии заболевания пациентов, инфицированных HCV.

Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения ингибируют репликацию HCV. Репликация HCV относится к процессу репродуцирования или образования копий РНК HCV. В настоящем изобретении репликация HCV относится как к репликации вируса HCV в целом, так и репликации генома РНК HCV.

Важным является лечение инфицированных HCV пациентов на ранних стадиях, чтобы избежать развития заболевания, тем самым предотвратить развитие у пациента хронического гепатита, фиброза печени, цирроза, печеночно-клеточной карциномы (НСС) или смерти.

Соединения изобретения являются ценными в том, что они могут уменьшить вирусную загрузку пациента HCV до неподдающихся обнаружению уровней.

Описание изобретения

Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Такое соединение представляет собой пиридо[2,3-d]пиримидин формулы (I)

его N-оксид, соль, стереоизомерную форму, рацемическую смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где

R¹ представляет собой водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместитель(и) аминогруппы может быть выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила, диС_1-4алкиламиноС_1-4алкила, пиперидин-1-илС_1-4алкила, арилС_1-6алкила, где арильная группа может быть дополнительно замещена С_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

L представляет собой -NR⁸-, -NR⁸-С_1-6алкандиил-, -NR⁸-CO-C_1-6алкандиил-, -NR⁸-SO₂-C_1-6алкандиил-, -O-, -O-C_1-6алкандиил-, -O-СО-, -O-CO-C_1-6алкандиил-, -S-, -S-C_1-6алкандиил- или

где обозначенное пунктиром кольцо вместе с N и Z образуют цикл Het¹, являющийся 5-8-членным, включающим в качестве членов кольца N и Z, и где указанное кольцо L присоединено к кольцу пиридо[2,3-d]пиримидина через атом азота;

Z представляет собой N или СН;

R² представляет собой водород, гидроксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, арил, Het¹ или Het², где указанные С_3-7циклоалкил, арил, Het¹ и Het², каждый независимо, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, полигалогенС_1-4алкила, галогена, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ила, фенила, аминофенила и аминофенилкарбонила, и где С_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R³ представляет собой C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, арил, арилC_1-6алкил, Het¹, Het² или Het²-C_1-6алкил, каждый из которых независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, полигалогенС_1-4алкила, галогена, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ и -SO₂NR^4aR^4b;

каждый из R^4a и R^4b независимо представляет собой водород, С_1-4алкил, гидроксиС_1-4алкил, Het^l-C_1-4алкил, полигалогенС_1-4алкил, циано или нитро;

каждый R⁵ независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил; и

каждый R⁸ независимо представляет собой водород, C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_1-10алкилкарбонил, аминоС_1-10алкил, арил, арилкарбонил, арилС_1-10алкил, Het¹, Het¹C_1-6алкил или защищающую азот группу, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, C_1-4алкилкарбонила, фенила, С_1-4алкилфенила, фенилкарбонила, аминофенила, аминоС_1-4алкилфенила, аминофенилкарбонила, галогена, -OR⁶, -NR^4aR^4b, -SR⁵, -SOR⁵, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SO₂R⁵, -OCOR⁶, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aCOOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -COOR⁶, -SO₃R⁶, -CONR^4aR^4b, -SO₂NR^4aR^4b, циано, полигалогенС_1-4алкила и нитро;

Het¹ как группа или часть группы представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который является предпочтительно 3-12-членным циклом, более предпочтительно 5-10-членным циклом и наиболее предпочтительно 5-8-членным циклом, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из атома азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода C_1-6алкилом, C_1-6алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, полигалогенС_1-4алкилом, карбоксилом, C_1-6алкоксикарбонилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, который является 3-12-членным циклом, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из атома азота, кислорода или серы, и в результате чего необязательными заместителями на любой функциональной аминогруппе являются водород или С_1-4алкил;

Het² как группа или часть группы представляет собой ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который является 3-14-членным циклом, предпочтительно 5-10-членным циклом и более предпочтительно 5- или 6-членным циклом, который содержит один или несколько гетероатомов в качестве членов цикла, каждый из которых независимо выбран из атома азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода C_1-6алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, C_1-6алкилокси, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, полигалогенС_1-4алкилом, карбоксилом, C_1-6алкоксикарбонилом, С_3-7циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het¹ и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, являющимся 3-12-членным циклом; и в результате чего необязательными заместителями на любой функциональной аминогруппе являются водород или С_1-4алкил; и

арил как группа или часть группы представляет собой фенил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (II)

его N-оксида, соли, стереоизомерной формы, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где

R¹, R³ и R⁸ имеют значения, указанные выше,

R⁹ представляет собой С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, полигалогенС_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил, и где С_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4,

для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного HCV.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (III)

его N-оксида, соли, стереоизомерной формы, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где

R¹, L и R² имеют значения, указанные выше, и

R¹⁰ представляет собой С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, полигалогенС_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ или -SO₂NR^4aR^4b; и

m равно 0, 1, 2, 3 или 4,

для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного HCV.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (IV)

его N-оксида, соли, стереоизомерной формы, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где

R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, m и n имеют значения, указанные выше,

для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного HCV.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V)

его N-оксида, соли, стереоизомерной формы, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где

R¹ и R⁸ имеют значения, указанные выше;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет собой водород, C_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, полигалогенС_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил, и где С_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген;

для изготовления лекарственного средства, полезного для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного HCV.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Указанное соединение является пиридо[2,3-d]пиримидином формулы (V)

его солью, стереоизомерной формой или рацемической смесью, где

R¹ представляет собой водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместители амино могут быть выбраны из C_1-6алкила, C_1-4алкилоксиС_1-4алкила, диС_1-4алкиламиноС_1-4алкила, пиперидин-1-илС_1-4алкила, фенилС_1-6алкила, где фенил может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом или С_1-4алкокси;

каждый R^4a и R^4b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый R⁵ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или защищающую азот группу;

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой независимо водород, С_1-4алкил, который может быть дополнительно замещен -COOR⁷, полигалогенС_1-4алкил, галоген, -COR⁶, -COOR⁷, -OR⁷, -NR^4aR^4b, NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SO₂R⁵ или -SO₂NR^4aR^4b;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген.

В следующем аспекте изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанный способ включает в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), описываемой выше или дополнительно описываемой ниже.

В следующем аспекте изобретения относится к способу лечения млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанный способ включает в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), описываемой выше или дополнительно описываемой ниже.

Следующий вариант осуществления относится к применению соединений формулы (V) для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения являются птеридинами формулы (V) и их солями, стереоизомерными формами или рацемическими смесями, где

R¹ представляет собой водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместители амино могут быть выбраны из C_1-6алкила, C_1-4алкилоксиС_1-4алкила, диС_1-4алкиламиноС_1-4алкила, пиперидин-1-илС_1-4алкила, фенилС_1-6алкила, где фенил может быть дополнительно замещен С_1-4алкилом или С_1-4алкокси;

каждый R⁵ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или защищающую азот группу;

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой независимо водород, С_1-4алкил, который может быть дополнительно замещен -COOR⁷, полигалогенС_1-4алкил, галоген, -COR⁶, -COOR⁷, -OR⁷, -SR⁵;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген.

Таким образом, следующие варианты осуществления изобретения относятся к способу ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, и способу лечения млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанные способы включают в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ имеют значения, указанные в предыдущем абзаце.

Следующий вариант осуществления изобретения относится к применению соединений формулы (V) для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения являются птеридинами формулы (V) и их солями, стереоизомерными формами или рацемическими смесями, где

R¹ представляет собой водород, амино, монозамещенный амино, где заместители амино могут быть выбраны из С_1-4алкилоксиС_1-4алкила, диС_1-4алкиламиноС_1-4алкила, пиперидин-1-илС_1-4алкила, фенилС_1-6алкила, где фенил может быть дополнительно замещен C_1-4алкокси;

каждый R⁵ представляет собой С_1-4алкил;

каждый R⁷ представляет собой С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или защищающую азот группу;

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой независимо водород, С_1-4алкил, который может быть дополнительно замещен -COOR⁷, полигалогенС_1-4алкил, галоген, -COOR⁷, -OR⁷, -SR⁵;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген.

Таким образом, следующие варианты осуществления изобретения относятся к способу ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, и способу лечения млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанные способы включают в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ имеют значения, указанные в предыдущем абзаце.

Следующий вариант осуществления изобретения относится к применению соединений формулы (V) для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения являются птеридинами формулы (V) и их солями, стереоизомерными формами или рацемическими смесями, где

R¹ представляет собой водород, амино, монозамещенный амино, где заместители амино могут быть выбраны из С_1-4алкилоксиС_1-4алкила, пиперидин-1-илС_1-4алкила, фенилС_1-6алкила, где фенильная группа может быть дополнительно замещена С_1-4алкокси;

каждый R⁵ представляет собой С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или защищающую азот группу;

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой независимо водород, С_1-4алкил, который может быть дополнительно замещен -COOR⁷, галоген, -OR⁷ или -SR⁵;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген.

Таким образом, следующие варианты осуществления изобретения относятся к способу ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, и способу лечения млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанные способы включают в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ имеют значения, указанные в предыдущем абзаце.

Следующий вариант осуществления изобретения относится к применению соединений формулы (V) для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения являются птеридинами формулы (V) и их солями, стереоизомерными формами или рацемическими смесями, где

R¹ представляет собой водород или амино;

каждый R⁵ представляет собой С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или защищающую азот группу;

каждый R¹¹ и R¹² представляет собой независимо водород, C_1-4алкил, -OR⁷ или -SR⁵;

R¹³ представляет собой водород или галоген; и

R¹⁴ представляет собой галоген.

Таким образом, следующие варианты осуществления изобретения относятся к способу ингибирования репликации HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, и способу лечения млекопитающего, инфицированного HCV, причем указанные способы включают в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ имеют значения, указанные в предыдущем абзаце.

Способ лечения клинических состояний, относящихся к инфекции HCV, у млекопитающего, причем указанный способ включает в себя введение эффективного для ингибирования HCV количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ имеют значения, указанные ниже.

Способ, как в предыдущем абзаце, где клинические состояния являются другими, чем фиброз печени.

Соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) обнаруживают активность против вируса HCV и поэтому являются полезными в качестве лекарственного средства и для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или подавления инфекции или заболевания, связанного с инфекцией HCV.

Соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) обнаруживают активность против вируса HCV и поэтому являются полезными в качестве лекарственного средства и при изготовлении лекарственного средства для профилактики, лечения или подавления клинических состояний, связанных с инфекцией HCV, другого, чем фиброз печени.

Термин «C_1-2алкил» как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-2 атома углерода, такие как, например, метил, этил и т.п.

Термин «С_1-4алкил» как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как, например, группы, указанные для С_1-2алкила, и пропил, бутил, 2-метилпропил и т.п.

Термин «C_1-6алкил» как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.

Термин «C_1-10алкил» как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для C_1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п.

Термин «С_2-4алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющие от 2 или 4 атомов углерода, такие как, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил и т.п. Предпочтительными являются С_2-4алкенилы, имеющие одну двойную связь.

Термин «С_2-6алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющие от 2 или 6 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для С_2-4алкенила, и пент-1-енил, пент-2-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, 1-метилпент-2-енил и т.п. Предпочтительными являются С_2-6алкенилы, имеющие одну двойную связь.

Термин «С_2-10алкенил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющие от 2 или 10 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для С_2-6алкенила, и гепт-1-енил, гепт-2-енил, 2-метилгепт-1-енил, окт-3-енил, нон-4-енил, 1-метилнон-2-енил и т.п. Предпочтительными являются С_2-10алкенилы, имеющие одну двойную связь.

Термин «С_2-4алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющие от 2 или 4 атомов углерода, такие как, например, этенил, проп-1-инил, бут-1-инил, бут-2-инил и т.п. Предпочтительными являются С_2-4алкинилы, имеющие одну тройную связь.

Термин «С_2-6алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющие от 2 или 6 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для С_2-4алкинила, и пент-1-инил, пент-2-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, 1-метилпент-2-инил, пент-2-ен-4-инил и т.п. Предпочтительными являются С_2-6алкинилы, имеющие одну тройную связь.

Термин «С_2-10алкинил» как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющие о