Птеридины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы получения птеридинов

Птеридины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы получения птеридинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается использования птеридинов в качестве ингибиторов репликации HCV, а также использования указанных соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для лечения или борьбы с HCV-инфекциями. Кроме того, настоящее изобретение касается соединений, как таковых, и применения указанных соединений в виде лекарственных препаратов. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и комбинациям указанных соединений с другими средствами против HCV.

После открытия в 1989, как агента, вовлеченного в большинство вирусных гепатитов, не относящихся к A и B (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), вирус гепатита C (HCV) оказался в центре внимания разнообразных медицинских исследований (Lauer G.M and Walker B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001). HCV является членом семейства Flaviviridae вирусов рода hepacivirus и близкородственным роду flavivirus, включающему ряд вирусов, вовлеченных в болезни человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству pestivirus животных, включающему вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV). HCV является позитивно-чувствительным вирусом с однонитевой РНК и геномом приблизительно из 9600 оснований. Геном включает как 5', так и 3' нетранслируемые области, которые заимствуют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует один полипротеин, приблизительно из 3010-3030 аминокислот. Полипротеин кодирует десять генных продуктов, генерируемых из предшествующего полипротеина путем организованных серий ко- и посттрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованных протеазами как хозяина, так и вируса. Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный белок сердцевины и два гликопротеина оболочки, E1 и E2. Неструктурные (NS) белки кодируют некоторые незаменимые вирусные ферментативные функции (геликаза, полимераза, протеаза), также как и белки неустановленной функции. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой ДНК-полимеразой, кодируемой неструктурным белком 5b (NS5B). На моделях инфекции у шимпанзе доказано, что в дополнение к полимеразе функции вирусной геликазы и протеазы, которые обе кодированы бифункциональным белком NS3, необходимы для репликации РНК HCV (Kolykhalov A.A., Mihalik K., Feinstone, S.M. and Rice, C.M. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). Кроме NS3-серинпротеазы HCV также кодирует металлпротеиназу в области NS2.

HCV реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является полностью цитопатическим, приводящим к персистентной инфекции. В частности, отсутствие мощного отклика T-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутации способствуют, по-видимому, высокой скорости хронической инфекции. Существует 6 основных генотипов HCV и свыше 50 субтипов, которые различно распределены географически. HCV типа 1 является доминирующим генотипом в США и Европе. Например, HCV типа 1 составляет до 70-75 процентов от всех HCV-инфекций в Соединенных Штатах. Экстенсивная генетическая неоднородность HCV имеет важные диагностические и клинические проявления, возможно, объясняющие трудности в разработке вакцины и отсутствие ответа на лечение. Приблизительно 170 миллионов людей во всем мире заражено вирусом гепатита C (HCV). Следом за первичной острой инфекцией у большинства зараженных больных развивается хронический гепатит, который может прогрессировать до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии заболевания печени и HCC (гепатоцеллюлярной карциноме) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). Цирроз печени, обусловленный HCV-инфекцией, является причиной порядка 10000 смертей в год только в США и служит поводом для пересадки печени. Передача HCV может осуществляться при контакте с зараженной кровью или продуктами крови, например после переливания крови или внутривенного введения лекарственного препарата. Введение диагностических тестов, используемых в скрининге крови, привело к тенденции снижения посттрансфузионного распространения HCV. Однако если учесть медленное прогрессирование до конечной стадии заболевания печени, уже имеющиеся инфекции будут продолжать вызывать проблемы, связанные с серьезной лекарственной нагрузкой, и представлять собой тяжелое экономическое бремя на протяжении десятков лет (Kim W.R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).

Лечение данного хронического заболевания не удовлетворяет клинические потребности, поскольку существующая в настоящее время терапия лишь частично эффективна и ограничивается нежелательными побочными эффектами.

Современная HCV-терапия основана на (пегилированном) альфа-интерфероне (IFN-α) в комбинации с рибавирином. Такая комбинированная терапия вызывает устойчивый вирусологический отклик более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и порядка 80% пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности в отношении HCV типа 1, комбинированная терапия имеет значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Например, согласно регистрационным протоколам испытаний пегилированного интерферона и рибавирина значительные побочные эффекты приводят к прекращению лечения приблизительно 10-14 процентов пациентов. Основные побочные эффекты комбинированной терапии включают симптомы, подобные гриппозным, гематологические нарушения и нейропсихиатрические симптомы. Разработка более эффективных, удобных и лучше переносимых лечений является основной задачей здравоохранения.

Итак, существует значительная потребность медицины в низкомолекулярных соединениях, приводящих к ингибированию HCV-репликация.

Неожиданно было обнаружено, что производные птеридинов обладают антивирусной активностью в отношении млекопитающих, зараженных HCV, в частности такие производные ингибируют репликацию HCV. Указанные соединения полезны, таким образом, в лечении или борьбе с HCV-инфекциями.

US 20040038856 описывает способы лечения фибропролиферативных нарушений, связанных с передачей сигнала TGF-β, путем введения непептидных низкомолекулярных ингибиторов TGF-β, специфически связывающих TGF-β-рецептор типа I (TGF-β-R1). Ингибиторы являются преимущественно хиназолиновыми производными.

WO 04/048930 дополнительно описывает способы противодействия потери β-адренергической чувствительности в β-адренергическом пути сигнальной трансдукции посредством введения эффективного количества соединения, способного к ингибированию передачи TGF-β сигнала через TGF-β-рецептор.

WO 04/065392 касается конденсированных пиридинов и пиримидинов и применения указанных соединений в качестве лигандов ALK-5-рецептора. В частности, изобретение описывает терапевтически активные замещенные хинолиновые и хиназолиновые соединения, применение указанных соединений в терапии, в особенности в лечении или профилактике нарушений, характеризующихся сверхпродукцией трансформирующего фактора роста β (TGF-β), и фармацевтические композиции для применения в указанной терапии.

После первоначального воздействия вируса гепатита C РНК HCV может быть обнаружена в крови через 1-3 недели. В среднем за 50 дней практически у всех пациентов развивается нарушение клеток печени. Большинство пациентов является бессимптомным и безжелтушным. Только у 25-35 процентов обнаруживается недомогание, слабость или потеря аппетита, и некоторые становятся желтушными. Антитела к HCV (анти-HCV) почти всегда могут быть обнаружены во время болезни. Анти-HCV могут быть обнаружены у 50-70 процентов пациентов в начале проявления симптомов и приблизительно у 90 процентов пациентов через 3 месяца после возникновения инфекции. HCV-инфекция проходит без лечения только в 15 процентах случаев. Возвращение к норме характеризуется исчезновением РНК HCV в крови и возвращением ферментов печени к норме.

Около 85 процентов HCV-инфицированных больных не может освободиться от вируса в течение 6 месяцев и развивается хронический гепатит с персистентной, хотя иногда интермиттирующей вирусемией. Такая способность продуцировать хронический гепатит является одной из наиболее поразительных особенностей HCV-инфекции. Хронический гепатит C является обычно постепенно развивающимся процессом, прогрессирующим, если это и происходит, с низкой скоростью без симптомов или физических признаков у большинства пациентов в течение первых двух декад после заражения. Симптомы впервые появляются у многих пациентов с хроническим гепатитом C во время развития запущенного заболевания печени.

При хроническом гепатите клетки зоны воспаления инфильтрируют портальные каналы и могут также собираться в небольшие кластеры в паренхиме. Последний случай обычно сопровождается фокальным некрозом клеток печени. Краевая зона паренхимы и портальных каналов может стать воспаленной при наличии некроза клеток печени на этом участке (гепатит каймы). Если и когда болезнь прогрессирует, воспаление и гибель клеток печени могут приводить к фиброзу. Легкая форма фиброза не распространяется за пределы портальных каналов и непосредственно примыкающей паренхимы. Более тяжелая форма фиброза приводит к образованию мостиков между портальными каналами и между портальными каналами и печеночными венами. Такой фиброз может прогрессировать до цирроза, определяемого как состояние диффузного фиброза, при котором фиброзная септа выделяет кластеры клеток печени в узелки. Размер фиброза определяет стадию заболевания и легко может быть определен. Тяжелая форма фиброза и некротические воспалительные изменения предваряют прогрессирование до цирроза. Когда цирроз установлен, могут следовать осложнения, которые являются вторичными по отношению к печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии, такие как разлитие желчи, асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен и энцефалопатия. Развитие любого из указанных осложнений означает переход от компенсированного до декомпенсированного цирроза.

Инфекция хронического гепатита C приводит к циррозу, по меньшей мере, у 20 процентов пациентов за 2 декады от момента заражения. Цирроз и конечная стадия заболевания печени иногда могут развиваться быстро, в особенности, у пациентов с сопутствующим алкоголизмом. Хроническая инфекция, обусловленная HCV, связана с повышенным риском рака печени. Основополагающий принцип состоит в том, что гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) проявляется наряду с фоновым воспалением, и регенерация, связанная с хроническим гепатитом, продолжается приблизительно 3 или более декад. В большинстве случаев HCV-вызванная HCC наблюдается в присутствии цирроза.

Фиброз печени является одним из процессов, который происходит, когда поражается печень. Такое поражение может быть результатом действия вируса (например, хронический гепатит типа B или C) или других печеночных инфекций (например, паразиты, бактерии); химических веществ (например, фармацевтических препаратов, рекреационных наркотиков, чрезмерного количества спирта, воздействия загрязнителей окружающей среды); иммунных процессов (например, аутоиммунный гепатит); нарушений обмена веществ (например, липидные, гликогеновые нарушения или нарушения, вызванные аккумуляцией металлов) или роста карциномы (первичной или вторичной печеночной карциномы). Фиброз является как признаком поражения печени, так и потенциальным фактором, способствующим печеночной недостаточности, через нарастающий цирроз печени.

Установлено, что ингибирование семейства киназ TGFв полезно при лечении фибропролиферативных нарушений, включающих фиброз печени. Однако, как указано выше, фиброз печени может быть вызван различными этиологическими агентами, включая вирус гепатита C. Что наиболее важно, фиброз печени является специфическим состоянием в прогрессировании болезни пациентов, инфицированных HCV.

Неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют репликацию HCV. HCV-репликация означает процесс репродуцирования или создания копий РНК HCV. Применительно к данному изобретению репликация HCV означает как репликацию вируса HCV в целом, так и репликацию генома РНК HCV.

Важно проводить лечение зараженных HCV пациентов на ранних стадиях, чтобы избежать прогрессирования болезни, что позволяет, таким образом, избежать развития хронического гепатита, фиброза печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) или гибели.

Кроме того, соединения по изобретению ценны тем, что могут снижать HCV-вирусную нагрузку пациента до неопределяемых уровней.

Описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует средние концентрации в плазме и тканях (n=3) соединения №21 после однократного перорального введения при 20 мг основ.-экв./кг самцам мышей Swiss SPF (CD1).

Описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) для изготовления лекарственного препарата, пригодного для ингибирования HCV-активности в организме млекопитающих, инфицированных HCV. Указанное соединение представляет собой птеридин формулы (I):

его N-оксид, соль, стереоизомер, рацемическую смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где

R¹ независимо означает водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместитель (заместители) амино могут быть выбраны из группы, включающей C_1-6алкил, C_2-6алкенил,

C_2-6алкинил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, диC_1-4алкиламиноC_1-4алкил, пиперидин-1-илC_1-4алкил, арилC_1-6алкил, где арильная группа дополнительно может быть замещена C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

L означает -NR⁸-, -NR⁸-C_1-6алкандиил-, -NR⁸-CO-C_1-6алкандиил-, -NR⁸-SO₂-C_1-6алкандиил-, -O-, -O-C_1-6алкандиил-, -O-CO-,

-O-CO-C_1-6алкандиил-, -S-, -S-C_1-6алкандиил- или

где цикл, обозначенный пунктирной линией, вместе с N и Z образует Het¹ цикл, содержащий 5-8 членов, включая циклические члены N и Z, и где указанный L цикл присоединен к птеридиновому циклу посредством атомом азота;

Z означает N или CH;

R² означает водород, гидроксиC_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, арил, Het¹ или Het², где каждый C_3-7циклоалкил, арил, Het¹ и Het² независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил,

C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷,

-SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил и аминофенилкарбонил, и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R³ означает C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, арил, арилC_1-6алкил, Het¹, Het² или Het²-C_1-6алкил, каждый из которых независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷,

-CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b; и где R^4a и R^4b могут необязательно образовывать вместе с атомом азота, с которым связаны, 5-8-членный насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома;

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, Het¹C_1-4алкил, полигалогенC_1-4алкил, циано или нитро;

каждый из R⁵ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

R⁸ означает водород, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил,

C_1-10алкилкарбонил, аминоC_1-10алкил, арил, арилкарбонил,

арилC_1-10алкил, Het¹, Het¹C_1-6алкил или защитную группу, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкилкарбонил, фенил, C_1-4алкилфенил, фенилкарбонил, аминофенил,

аминоC_1-4алкилфенил, аминофенилкарбонил, галоген, -OR⁶, -NR^4aR^4b,

-SR⁵, -SOR⁵, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SO₂R⁵, -OCOR⁶, -NR^4aCOR⁶,

-NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aCOOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -COOR⁶, -SO₃R⁶, -CONR^4aR^4b,

-SO₂NR^4aR^4b, циано, полигалогенC_1-4алкил и нитро;

Het¹ в качестве группы или части группы означает насыщенный или ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно 3-12 членов в цикле, желательно 5-10 членов в цикле и более предпочтительно 5-8 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, и который необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алкил,

C_1-6алкокси, галоген, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, полигалогенC_1-4алкил, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, C_3-7циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил и насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-12 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, и при этом необязательными заместителями на любой амино- функции являются водород или C_1-4алкил;

Het² в качестве группы или части группы означает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов в цикле, предпочтительно 5-10 членов в цикле и более предпочтительно 5-6 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы включающей азот, кислород или серу, и который необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, полигалогенC_1-4алкил, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, C_3-7циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, Het¹ и ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-12 членов в цикле, при этом необязательными заместителями на любой аминофункции являются водород или C_1-4алкил; и

арил в качестве группы или части группы, означает фенил.

Настоящее изобретение касается также применения соединения формулы (II) для изготовления лекарственного препарата, пригодного для ингибирования HCV-активности в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанное соединение представляет собой птеридин формулы (II):

его N-оксид, соль, стереоизомер, рацемическую смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где R¹, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² имеют вышеуказанные значения; где

R⁹ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶,

-OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Настоящее изобретение касается также применения соединения формулы (III) для изготовления лекарственного препарата, пригодного для ингибирования HCV-активности в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанное соединение представляет собой птеридин формулы (III):

его N-оксид, соль, стереоизомер, рацемическую смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где R¹, L, R², R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² имеют вышеуказанные значения; где

R¹⁰ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил,

полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷,

-CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ и

-SO₂NR^4aR^4b и

m равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Настоящее изобретение касается также применения соединения формулы (IV) для изготовления лекарственного препарата, пригодного для ингибирования HCV-активности в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанное соединение представляет собой птеридин формулы (IV):

его N-оксид, соль, стереоизомер, рацемическую смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит, где R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² имеют вышеуказанные значения; где

R⁹ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил,

полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷,

-CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶,

-NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷,

-SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил, и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R¹⁰ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил,

полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷,

-CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ и -SO₂NR^4aR^4b;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4 и

m равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Настоящее изобретение касается также применения соединения формулы (V) для изготовления лекарственного препарата, пригодного для ингибирования HCV-активности в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения представляют собой птеридины формулы (V):

его соль, стереоизомер и рацемическую смесь, где

R¹ означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, аминоC_1-4алкил, фенилC_1-4алкил, пирролидин-1-илC_1-4алкил или C_1-6алкоксикарбонил;

каждый из R⁹ означает независимо водород, C_1-4алкил, -COR⁶, -COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹¹ означает водород, галоген или -NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b могут необязательно образовывать вместе с атомом азота, с которым связаны, 5-8-членный насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома;

R¹² означает водород, галоген, C_1-4алкил или

полигалогенC_1-4алкил;

R⁶ означает водород или C_1-4алкил;

R⁷ означает водород или C_1-4алкил и

R^4a и R^4b независимо означают водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил.

Один из вариантов осуществления касается применения соединений вышеуказанных формул (II), (IV) или (V), где n равно 1.

По другому аспекту изобретение касается способа ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), как указано выше или определено здесь в дальнейшем. В заслуживающем особого внимания варианте осуществления способ ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (II), (IV) или (V), где n равно 1.

Согласно другому аспекту изобретение касается способа лечения млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V), как указано выше или определено здесь в дальнейшем. В заслуживающем особого внимания варианте осуществления способ лечения млекопитающего, инфицированного HCV, включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (II), (IV) или (V), где n равно 1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается применения соединения формулы (VI) для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанное соединение представляет собой птеридин формулы (VI):

его соль, стереоизомер и рацемическую смесь, где R¹, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R⁶ имеют вышеуказанные значения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение касается способа ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (VI), как указано выше или определено здесь в дальнейшем.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается способа лечения млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (VI), как указано выше или определено здесь в дальнейшем.

Дальнейшие дополнительные варианты осуществления изобретения касаются применения соединений формул (V) или (VI) для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения представляют собой птеридины формулы (V) или (VI), где приемлемое значение n равно 1 и

R¹ означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил, -COR⁶, -COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R¹¹ означает водород, фтор или пирролидин-1-ил;

R¹² означает галоген, C_1-4алкил или полигалогенC_1-4алкил;

R⁶ означает водород или C_1-4алкил;

R⁷ означает водород или C_1-4алкил и

R^4a и R^4b независимо означают водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил.

Другие варианты осуществления изобретения касаются способа ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, и способа лечения млекопитающего, инфицированного HCV, указанные способы включают введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (V) или (VI), где приемлемое значение n равно 1 и R¹, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹² принимают значения, указанные в приведенном выше абзаце.

Дальнейшие варианты осуществления изобретения касаются применения соединений формулы (V) или (VI) для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV. Указанные соединения представляют собой птеридины формулы (V) или (VI), где приемлемое значение n равно 1 и

R¹ означает водород;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил или -COOR⁷;

R¹¹ означает фтор или пирролидин-1-ил;

R¹² означает галоген или C_1-4алкил и

R⁷ означает водород или C_1-4алкил.

Таким образом, дальнейшие варианты осуществления изобретения касаются способа ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, и способа лечения млекопитающего, инфицированного HCV, указанные способы включают введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (V) или (VI), где приемлемое значение n равно 1 и R¹, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹² принимают значения, указанные выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VII):

его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R¹ означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил;

при условии, что когда R⁸ означает водород, R⁹ не является водородом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VII), его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R⁸ означает C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R¹, R^4a, R^4b R⁶, R⁷ и R⁹ принимают значения, перечисленные выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VII), его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R⁹ означает C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R¹, R^4a, R^4b R⁶, R⁷ и R⁸ принимают значения, перечисленные выше.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VIII):

его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R¹ независимо означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил;

при условии, что когда R⁸ означает водород, R⁹ не является водородом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VIII), его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R⁹ означает C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁸ принимают значения, перечисленные в предшествующем абзаце.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина формулы (VIII), его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где

R⁸ означает C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁹ принимают значения, перечисленные выше.

В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина вышеуказанной формулы (VII) или (VIII), где

R¹ означает водород;

R⁸ означает водород;

R⁹ означает C_1-4алкил.

В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается птеридина вышеуказанной формулы (VII) или (VIII), где

R¹ означает водород;

R⁸ означает C_1-6алкил;

R⁹ означает водород.

Способ лечения клинических состояний, вызванных HCV-инфекцией у млекопитающего, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения формулы (V), где R¹, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹² принимают указанные ниже значения.

Способ по предшествующему абзацу, где клинические состояния отличны от фиброза печени.

Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) проявляют активность против вируса HCV и поэтому полезны в качестве лекарственного препарата и для изготовления лекарственного препарата для профилактики, лечения или подавления инфекции, клинических состояний или заболевания, вызванного HCV-инфекцией.

Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) проявляют активность против вируса HCV и поэтому полезны в качестве лекарственного препарата и для изготовления лекарственного препарата для профилактики, лечения или подавления клинических состояний, вызванных HCV-инфекцией, иных, чем фиброз печени.

Термин "C_1-2алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, насыщенные углеводородные радикалы с 1-2 атомами углерода, такие как, например, метил, этил и тому подобное.

Термин "C_1-4алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_1-2алкил, и пропил, бутил, 2-метилпропил и тому подобное.

Термин "C_1-6алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_1-4алкил, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и тому подобное.

Термин "C_1-10алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, насыщенные углеводородные радикалы с 1-10 атомами углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_1-6алкил, и гептил, октил, нонил, децил и тому подобное.

Термин "C_2-4алкенил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, углеводородные радикалы, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил и тому подобное. Предпочтительными являются C_2-4алкенилы с одной двойной связью.

Термин "C_2-6алкенил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, углеводородные радикалы, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_2-4алкенил, и пент-1-енил, пент-2-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, 1-метилпент-2-енил и тому подобное. Предпочтительными являются C_2-6алкенилы с одной двойной связью.

Термин "C_2-10алкенил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, углеводородные радикалы, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_2-6алкенил, и гепт-1-енил, гепт-2-енил, 2-метилгепт-1-енил, окт-3-енил, нон-4-енил, 1-метилнон-2-енил и тому подобное. Предпочтительными являются C_2-10алкенилы с одной двойной связью.

Термин "C_2-4алкинил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, углеводородные радикалы, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, бут-2-инил и тому подобное. Предпочтительными являются C_2-4алкинилы с одной тройной связью.

Термин "C_2-6алкинил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленные, углеводородные радикалы, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, группы, указанные для термина C_2-4алкинил, и пент-1-инил, пент-2-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, 1-метилпент-2-инил, пент-2-ен-4-инил и тому подобное. Предпочтительными являются C_2-6алкинилы с одной тройной связью.

Термин "C_2-10алкинил", в качестве группы или части группы, означает линейные и разветвленны