PatentDB.ru — поиск по патентным документам

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы

Патент 2528229

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2528229)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы

Иллюстрации

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2528229)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2528229)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2528229)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2528229)
Показать все

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О;

(C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) и к лекарственному средству на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные для лечения и/или предотвращения заболеваний, ассоциированных с Rho-киназой и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легких цепей миозина, и к содержащим такие соединения композициям. 6 н. и 26 з.п. ф-лы, 111 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым и изохинолиноновым производным, их получению и их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легких цепей миозина.

Активация малой GTPазы RhoA после стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и ее активацией. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной GTP-связанной RhoA ведет к повышению чувствительности гладкомышечных клеток к кальцию посредством опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина и к повышению, тем самым, активности регуляторных легких цепей миозина (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа принимает активное участие в сужении сосудов, включая формирование собственного тонуса мышц и гиперсократимость гладкомышечной мускулатуры (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), сокращении гладких мышц бронхов (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), бронхиальной астме (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) и хроническом обструктивном заболевании легких (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертонии, легочной гипертензии (Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994), внутриглазной гипертензии и регуляции внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальной дисфункции (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардии (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), нефропатиях, включая нефропатии, индуцированные гипертензией или иной причиной и диабетические, почечной недостаточности и окклюзионном заболевании периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркте миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), гипертрофии сердца и сердечной недостаточности (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), коронарной болезни сердца, артериосклерозе, рестенозе (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), сахарном диабете, осложнениях сахарного диабета, обмене глюкозы и метаболическом синдроме (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), сексуальной дисфункции, например, эректильной дисфункции (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатии, воспалении, иммунных заболеваниях, СПИД, остеопорозе, эндокринных дисфункциях, например, гиперальдостеронизме, нарушениях центральной нервной системы, таких как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), церебральной ишемии (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), церебральном вазоспазме (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), боли, например, невропатической боли (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), бактериальной инфекции желудочно-кишечного тракта (WO 98/06433), развитии и прогрессировании рака, неоплазии, где было показано, что ингибирование Rho-киназы ингибирует рост и метастазирование опухолевых клеток (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ангиогенезе (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280), пролиферации и подвижности гладкомышечных клеток сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферации эндотелиальных клеток, сократимости и подвижности эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), формировании стрессорных волокон (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботических нарушениях (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645-648) и агрегации лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), в биологических процессах, связанных со стволовыми клетками и индуцированными полипотентными стволовыми клетками, например, в межклеточном взаимодействии, пролиферации, развитии клеточного цикла, регуляции генов, миграции, модуляции актинового цитоскелета, и в родственных процессах, например, таких как жизнеспособность, выживаемость, восстановление, рост, предрасположенность к апоптозу, дифференцировка, развитие, модуляция генов, модуляция морфогенеза, внедрение и хостинг (Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), модуляции эпителиально-мезенхимального перехода (Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131, 2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62, 180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006, 66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Díez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), резорбции костной ткани (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), активации Na/H обменной транспортной системы (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезни Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активации аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала через SREB (стерол-индуцируемый элемент связывания) и в его эффектах на метаболизм липидов (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).

Вследствие этого, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или на опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легких цепей миозина, применимо для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых и отличных от сердечно-сосудистых заболеваний с вовлечением Rho-киназы как первичной или вторичной причины заболевания, таких как гипертония, легочная гипертензия, внутриглазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (конечное повреждение органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая нефропатии, индуцированные гипертензией или иной причиной и диабетические, почечная недостаточность, фиброз почек, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, инсульт, церебральный вазоспазм, церебральная ишемия, боль, например, невропатическая боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет и его осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальная инфекция желудочно-кишечного тракта, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например, злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легких и их метастазов.

Кроме того, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу, может быть также применимо в подходах к лечению, связанных с применением стволовых клеток или индуцированных полипотентных стволовых клеток, для улучшения распознавания или для лечения или предотвращения фиброза миокарда, депрессии, эпилепсии, медуллярного некроза почки, тубуло-интерстициальной дисфункции, рассеянного склероза, стеноза кровеносных сосудов, например, стеноза сонной артерии, или расстройств липидного обмена.

В WO 2001/64238 описаны изохинолин-5-сульфонамидные производные, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, применимые в качестве нейропротекторных средств.

В WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы фасудила, содержащие эфирную или сложноэфирную группу в 1-положении изохинолинового кольца.

В WO 2001/039726 обобщенно описаны -O-(C0-C10)алкилгетероарил-замещенные циклогексильные производные, применимые для лечения микробных инфекций.

В JP 10087629A описаны изохинолиновые производные, применимые для лечения заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori, таких как, например, гастрит, рак или язва. Изохинолиновые производные могут быть замещены OH в 1-положении и предпочтительно замещены X-[(C1-C6)алкилен]0-1-Y в 5-положении, где X может представлять собой атом кислорода, и Y может представлять собой арильную или гетероциклическую группу.

В работе Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрыт 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Helicobacter pylori.

В патенте США № 5480883 в качестве ингибиторов рецепторов к EGF и/или PDGF, применимых для ингибирования пролиферации клеток, обобщенно раскрыты соединения формулы «ArI-X-ArII», в которой X может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может представлять собой O, R1 представляет собой атом водорода или алкил, ArI среди прочих может представлять собой необязательно замещенный изохинолон, и ArII среди прочих может представлять собой необязательно замещенную C3-7-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.

В WO 2005/030791 (Merck & Co.) в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечных аритмий, инсультов, застойной сердечной недостаточности и тому подобное обобщенно описаны изохинолоновые производные, необязательно замещенные в 6-положении группой (CReRf)pOR43, в которой p может быть равно 0, и R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой атом водорода, (C1-C6)алкил и тому подобное; или R43 представляет собой группу R81, определенную как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещенные путем прямого связывания с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечных аритмий, инсультов, застойной сердечной недостаточности и тому подобное обобщенно описаны изохинолиновые производные, которые могут быть замещены гидроксигруппой в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CReRf)pOR43, в которой p может быть равно 0, и R43 представляет собой, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой атом водорода, (C1-C6)алкил и тому подобное; или R43 представляет собой группу R81, определенную как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещенные путем прямого связывания с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В WO 2003/053330 (Ube) обобщенно описаны изохинолоновые производные формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В WO 2007/012422 (Sanofi-Aventis) обобщенно описаны изохинолиновые и изохинолоновые производные формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В WO 2008/020081 (Organon) описаны 6-замещенные изохинолиновые производные в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В частности, избирательность по отношению к другим киназам была определена как необходимое условие для применения ингибиторов киназ в качестве терапевтических средств. Например, фасудил, широко рекламируемый ингибитор Rho-киназы, обладает лишь умеренной избирательностью по отношению к некоторым другим киназам, например, к протеинкиназе A и протеинкиназе G (см., например, Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252). Еще один ингибитор Rho-киназы, Y-27632, обладает лишь 20-кратной избирательностью по отношению к протеинкиназе G.

Поэтому, хотя некоторые ингибиторы Rho-киназы и были описаны, по-прежнему остается потребность в дополнительных соединениях, применимых для лечения опосредованных Rho-киназой заболеваний, в частности, с улучшенной избирательностью.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I)

в которой

R1 представляет собой H, OH или NH2;

R3 представляет собой H, атом галогена, CN, (C1-C6)алкил, OH, NH2 или NHR';

R4 представляет собой H, атом галогена, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, R' или (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой H, атом галогена, CN, (C1-C6)алкил или R';

R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, R' или SO2-NH2;

R8 представляет собой H, атом галогена или (C1-C6)алкил;

R9 представляет собой R', OH, атом галогена, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OR', C(O)(C1-C6)алкил, C(O)R', C(O)NH2, C(O)-NH-(C2-C6)алкенил, C(O)-NH-(C2-C6)алкинил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)NHR', C(O)-NH(C1-C6)алкилен-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)-(C1-C6)алкилен-R' или C(O)O(C1-C6)алкилен-R';

R6 отсутствует;

или представляет собой (C1-C4)алкилен, связанный с циклоалкильным кольцом, где (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,

где в бициклической кольцевой системе необязательно один или два атома углерода заменены группой, независимо выбранной из O, N-R15, S, SO или SO2;

или, если m и s равны 2, m равно 3 и s равно 1, или m равно 4 и s равно 0,

то R6 представляет собой CH2-CH-(CH2)2, который связан одним CH2 с циклоалкильным кольцом, а двумя другими CH2 связан с другими атомами углерода циклоалкильного кольца;

и, если m равно 3 и s равно 3,

то R6 представляет собой две метиленовые группы, связанные с различными атомами углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа CH2-CH-(CH2)2 связаны с атомами углерода циклоалкильного кольца таким образом, что они образуют адамантановую систему формулы

где L может быть связана с любым вторичным или третичным атомом углерода, и

где бициклическая кольцевая система или адамантановая система является незамещенной или необязательно замещенной R9;

R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-C8)гетероалкил, (C3-C8)циклоалкил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарил, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)NH-R', C(O)N-((C1-C6)алкил)-R' или C(O)NH-(C1-C6)алкилен-R';

R11 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', R',

или R11 и R12 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, (C3-C8)циклоалкильное или (C3-C8)гетероциклоалкильное кольцо;

R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C6-C10)арил;

или R12 представляет собой H, при условии, что r=2, а другой R12 не представляет собой H;

или R11 и R12 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, (C3-C8)циклоалкильное или (C3-C8)гетероциклоалкильное кольцо;

R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой H, R', (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OR', C(O)(C1-C6)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)алкил]R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)-(C1-C6)алкилен-R', C(O)O(C1-C6)алкилен-R' или

R13 и R14 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (C3-C8)гетероциклоалкил;

R15 представляет собой H или (C1-C6)алкил;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 1 или 2;

L представляет собой O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)алкил-(CH2)p, N(C3-C6)циклоалкил-(CH2)p; или N[(C1-C3)алкилен-R']-(CH2)p;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C6-C10)арил;

где в остатках R3-R15 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R15 циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими (C1-C6)алкилами, атомами галогена, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R15 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена;

где в остатках R3-R15 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероарил являются незамещенными или необязательно замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкила; SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила,

где указанные (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил, или (C3-C8)гетероциклоалкил, или (C3-C8)циклоалкил могут быть замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;

или где (C6-C10)арил является вицинально замещенным группой O-(C1-C4)алкилен-O, где (5-8)-членное кольцо образовано вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода; и

где арильные заместители в (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, циклоалкильной или (C3-C8)гетероциклоалкильной группах могут не быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;

его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства. Оно также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения опосредованных Rho-киназой заболеваний, таких как гипертония, легочная гипертензия, внутриглазная гипертензия, ретинопатия, глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (конечное повреждение органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почек, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, инсульт, церебральный вазоспазм, церебральная ишемия, боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет и его осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, бактериальная инфекция желудочно-кишечного тракта, сепсис или развитие и прогрессирование рака. Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. Другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).

Термин «алкил», используемый в (C1-C2)алкиле, (C1-C4)алкиле или (C1-C6)алкиле и в соответствующих алкиленовых заместителях, понимают как углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с неразветвленной цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, соответственно. Он также применяется, если алкильная группа выступает в качестве заместителя другой группы, например, в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкиле или -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех указанных групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы могут быть необязательно галогенированы один или несколько раз, например, алкильные группы могут быть фторированы, например, перфторированы. Примерами галогенированных алкильных групп являются CH2F, CHF2, CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3 или -O-(CF2)2-O-.

Термин «(C2-C6)алкенил» означает углеводородный остаток, углеродная цепь которого является неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 6 атомов углерода и, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойные связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Там, где это возможно, двойная связь может иметь E или Z ориентацию. Двойные связи могут быть внутренними или концевыми.

(C2-C6)алкинильные группы представляют собой углеводородные остатки, углеродная цепь которых является неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 6 атомов углерода и, в зависимости от длины цепи, 1 или 2 тройные связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут быть внутренними или концевыми.

Термин «атом галогена» означает атом фтора (F), атом хлора (Cl), атом брома (Br) или атом йода (I).

Термин «(C1-C8)гетероалкил» или соответствующие (C1-C8)гетероалкиленовые заместители понимают как (C1-C8)алкильные или (C1-C8)алкиленовые группы, где, по меньшей мере, один атом углерода, предпочтительно один или два атома углерода, более предпочтительно один атом углерода, заменены группой, выбранной из O, NH или S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Гетероатом может быть расположен в любом положении алкильной или алкиленовой группы. Примеры (C1-C8)гетероалкильных групп включают -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2 -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 или O-CH2-CH3.

(C3-C8)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещены и/или могут содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), такие как, например, циклопентенил или циклогексенил, которые могут быть связаны через любой атом углерода.

Термин «(C6-C10)арильная группа» означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или иным образом связанными, или которая содержит два конденсированных ароматических кольца, где одно кольцо является насыщенным или частично насыщенным, т.е. содержит, по меньшей мере, одну одинарную C-C связь, например, фенильная, нафтильная, бифенильная, тетрагидронафтильная, α- или β-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительной (C6-C10)арильной группой является фенил.

Термин «(C3-C8)гетероциклоалкильная группа» означает насыщенную (не содержит двойных связей) моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Гетероциклоалкильные остатки могут быть присоединены по любому положению, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. Также учитываются соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны указанных соединений.

Примерами (C3-C8)гетероциклоалкильных групп являются оксиранил, оксетанил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, например, 1,3-диоксоланил, диоксанил, например, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, триазолидинил, гаксагидропиримидинил, пиперазинил, триазинанил, например, 1,3,5-триазинанил, 1,2,3-триазинанил или 1,2,4-триазинанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, дитиоланил, например, 1,3-дитиоланил, дитианил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксатиоланил, например, 1,3-оксатиоланил, морфолинил или тиоморфолинил, диазепанил, например, 1,4-диазепанил.

Предпочтительной (C3-C8)гетероциклоалкильной группой является морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксетанил или тетрагидропиранил.

Термин «(C5-C10)гетероарил» означает моно- или бициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть присоединены по любому положению, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (C5-C10)гетероарильные группы могут представлять собой (1) ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему или (2) бициклическую кольцевую систему, где одно кольцо является ароматическим, а второе кольцо является, по меньшей мере, частично насыщенным.

Также учитываются соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны указанных соединений.

Подходящими (C5-C10)гетероарильными группами являются бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, азаиндолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карболинил, циннолинил, хроманил, хроменил, нафтириднил, фталазинил, пиридоимидазолил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, индолизинил, индолил, фурил, фуразанил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, 1H-индазолил, пиразолил, оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолинил, пирролил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил.

Пиридил означает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил означает 2- и 3-тиенил. Фурил означает 2- и 3-фурил. Также учитываются соответствующие N-оксиды указанных соединений, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Заместители в (C5-C10)гетероарильных остатках могут находиться на свободных атомах углерода или атомах азота.

Предпочтительными примерами (C5-C10)гетероарильных остатков являются бензофурил, хинолинил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и тетразолил.

Предпочтительным (C5-C10)гетероарилом является (C5-C6)гетероарильная группа. Предпочтительными (C5-C6)гетероарильными остатками являются фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Предпочтительными примерами (C5-C6)гетероарильных остатков являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.

В остатках R3-R15 (C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероарильные остатки являются незамещенными или, если не указано иное, необязательно замещенными одной или несколькими, предпочтительно одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, C(O)OH, C(O)O(C1-C6)алкила, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6)алкила, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила,

где указанные (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил, или (C3-C8)гетероциклоалкил, или (C3-C8)циклоалкил могут быть замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, C(O)OH, C(O)O-(C1-C6)алкила, C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила;

или где (C6-C10)арил является вицинально замещенным группой O-(C1-C4)алкилен-O, посредством чего образуется (5-8)-членное кольцо вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода;

и где арильные заместители в (C6-C10)арильных, (C5-C10)гетероарильных, циклоалкильных или (C3-C8)гетероциклоалкильных группах могут быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил.

Предпочтительными заместителями для (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероарильных групп являются OH, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, атом галогена, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)алкил]2, C(O)NH(C1-C6)алкил, C(O)NH2, N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C6)гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно замещен одним-тремя, предпочтительно одним, атомом галогена, (C1-C4)алкилом, O-(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, (C6-C10)арилом, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арилом или может быть вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, посредством чего образуется (5-8)-членное кольцо вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода.

Более предпочтительными заместителями для (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероарила являются OH, атом галогена, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-(C1-C4)алкил, C(O)-O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4