Новые производные циклопентана

Новые производные циклопентана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые предпочтительны в качестве ингибиторов цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L.

Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I):

где

А¹ представляет собой кислород, карбонил, -СН₂О-, -СН₂-, -CONR¹¹- или отсутствует;

R¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, галогенфенил, алкоксибензил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-б-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, галогенфенилпиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил, галогенпирролидинил, формил, пиридинил, галогенпиридинил, тетрагидропиранил или тиопиранил;

R² представляет собой водород;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;

или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, алкилпиперидинил или алкоксикарбонилпиперидинил;

или R² и R³ вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;

R⁵ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, нафтил, алкилпиридазинил, пиридинил, галогенпиридинил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, фенила, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, галогенпиперидинила, гидроксипиперидинила, 1H-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, гидроксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксикарбонилпиразолила, карбоксиалкилпиразолила, аминокарбонилалкил-1Н-пиразолила, алкиламинокарбонилалкилпиразолила, оксетанилалкил-1Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, галогеналкилпиперазинила, карбонилпиперазинила, алкилкарбонилпиперазинила, оксетанилоксигруппы и морфолинила;

R¹¹ представляет собой водород или алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по изобретению являются предпочтительно ингибиторами цистеинпротеазы катепсина (Cat), в частности катепсина S или катепсина L, и следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, периферическое артериальное заболевание, рак, для снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии. Кроме того, иммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Сьергена, красная волчанка, невропатическая боль, диабет I типа, астма и аллергия и кожное иммунное заболевание являются подходящими заболеваниями для лечения ингибитором катепсина S.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их описанные соли как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания, рака, снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания, рака, снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы типа цистеина, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических реакций. Катепсины считаются легкими мишенями лекарственного препарата, поскольку они подходят для ингибирования ферментативной активности низкомолекулярными молекулами, и поэтому выгодны для фармацевтической промышленности (статья Bromme 2001; Roberts 2005).

Катепсин S в основном экспрессируется в клетках антигена, таких как макрофаги и дендритные клетки и гладкие мышечные клетки (статьи Hsing и Rudensky, 2005; Rudensky и Beers, 2006). В то время как катепсин S слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, сильное сверхрегулирование наблюдается в атеросклеротических артериях (статьи Liu и др. 2006; Sukhova и Др.1998).

Предклинические данные показывают, что функция катепсина S важна при атеросклерозе, поскольку мыши с дефицитом катепсина S имеют пониженный фенотип атеросклероза при тестировании на соответствующих моделях мыши. Для мышей с дефицитом LDL-Rec сообщается о пониженном аккумулировании липида, разрушении эластинового волокна и хроническом артериальном воспалении. Для мышей с дефицитом АРО Е сообщается о значительном снижении острых случаев отрыва бляшек. Когда хроническое почечное заболевание вводят мышам с дефицитом CatS/B APO-E, отмечается сильное снижение ускоренного отверждения помимо антиатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (статья Aikawa и др., 2009; de Nooijer и др. 2009; Rodgers и др. 2006; Sukhova и др. 2003). Это предполагает, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротические бляшки, снижая разрушение внеклеточного матрикса, уменьшая провоспалительное состояние и снижая ускоренное отверждение и впоследствии его клинические проявления.

Эти фенотипы, описанные в модели атеросклероза, согласуются с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточной матрицы, которая стабилизирует бляшки. В частности, катепсин S обладает мощной эластинолитической активностью, и может проявить ее при нейтральном значении рН, особенность, которая отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является основной протеазой, участвующей в обработке антигена, в частности, расщепляет инвариантную цепь в клетках антигена, приводя к понижению вклада Т-клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Повышение воспаление приводит к дальнейшему окислению и повреждению протеолитической ткани и последующей дестабилизации бляшек (статьи Cheng и др., 2004; Driessen и др., 1999; Rudensky и Beers, 2006).

Противовоспалительные и антиэластинолитические свойства ингибитора Cat S делают его также перспективной мишенью для хронической обструктивной болезни легких (Williams и др., 2009). Кроме того, благодаря его внеклеточным функциям в матричном разрушении, ингибирование катепсина S будет влиять на формирование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis и др., 2004; Cheng и др., 2004; Shi и др., 2003; Wang и др., 2006). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезным в отношении нескольких различных показателей заболевания.

Катепсин S также играет роль в снижении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, как описано в статье Roberta E., Burden in Clin Cancer Res, 2009; 15 (19). Кроме того, мыши после нэфректомии с блокированным катепсином S показывают значительное снижение артериального отверждения по сравнению с мышами после нэфректомии дикого типа. Это показывает, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное влияние на снижение сердечно-сосудистых случаев у больных с хроническим заболеванием почек (статья Elena Aikawa, Circulation, 2009, ее. 1785-1794).

Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии по сравнению с катепсином S, и есть также данные, которые предполагают роль катепсина L при атеросклерозе, например, мыши с дефицитом LDLrec & Cat L проявляют пониженный атеросклеротический фенотип (Kitamoto и др., 2007). Кроме того, предполагается, что Cat L участвует в метаболическом синдроме, поскольку он контролирует адипогенез и периферийную толерантность к глюкозе. Описано, что при почечном заболевании катепсин L регулирует функцию подоцита с помощью протеолитической обработки динамина, и таким образом, протеинурию (Sever и др., 2007).

Реконструкция ткани, разрушение внеклеточного матрикса, выработка активных нейропептидов и роли представления антигена в эпителиальных клетках зобной железы являются клеточными активностями, описанными для катепсина L (Funkelstein и др., 2008; Rudensky и Beers, 2006).

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных C₁-C₈ алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С₃-C₈ циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил являются особенно предпочтительными. Циклопропил является также предпочтительным.

Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и изопропоксигруппа.

Термин "циклоалкилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин "циклоалкил" имеет указанное выше значение, такую как циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

Термин "фенилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает фенил-O-группу.

Термин "оксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -О- группу.

Термин "галоген" или "гало", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор и хлор.

Термины "галогеналкил", "галогенциклоалкил" и "галогеналкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по крайней мере одним атомом галогена, предпочтительно замещенную 1-5 атомами галогена. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную 1-5 атомами фтора. Предпочтительными галогеналкилами являются трифторметил, трифторэтил и трифторпропил.

Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает -С(O)- группу. Термин "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -СООН группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобными, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическим основанием, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полимерные смолы и им подобные. Соединение формулы (I) также могут присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, формиаты, сульфаты, фосфаты и мезилаты, в частности гидрохлориды и формиаты.

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров, и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметричный атом углерода" обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или “S-" конфигурации.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где

А представляет собой кислород, карбонил, -СН₂О-, -CONR¹¹ - или отсутствует;

R¹ представляет собой водород, алкил, фенил, галогенфенил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил или галогенпирролидинил;

R² представляет собой водород;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;

или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или алкилпиперидинил;

или R² и R³ вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;

R⁵ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил или нафтил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, 1H-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, карбонилпиперазинила и оксетанилоксигруппы;

R¹¹ представляет собой водород или алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение формулы (I), где А¹ представляет собой кислород, карбонил или -СН₂О-, является предпочтительным.

Соединение формулы (I), где А¹ представляет собой кислород, является особенно предпочтительным.

Другим предпочтительным является соединение формулы (I), где R¹ представляет собой алкил, галогенфенил, морфолинил или галогеназетидинил.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R¹ представляет собой метил, этил, хлорфенил или дифторазетидинил.

В определении R¹ группы морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил и галогенпирролидинил предпочтительно связаны с А¹ через их атом азота.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R² представляет собой водород.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или метилпиперидинил.

Соединение формулы (I), где R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, является особенно предпочтительным.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, алкилпиридинила, галогеналкилпиридинила, алкил-1H-пиразолила и пиридазинила.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, хлора, трифторметила, трифторэтоксигруппы, метилпиридинила, трифторметилпиридинила, метил-1Н-пиразолила и пиридазинила.

Соединение формулы (I), где R¹¹ представляет собой метил, этил или трет-бутил, является особенно предпочтительным.

Следующие соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными:

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цифноциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-С4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((2S,6R)-2,6-днметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1,1-диоксо-1-тноморфолпн-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-этоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(азетпдин-1-карбонил)-4-бензолсульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;

1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-диэтиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-днкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-диметиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;

1-трет-бутиламид 2-[(1-цианоциклопропил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;

1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-метиламид (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(цианофенилметил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(цианодиметилметил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклобутил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолпн-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(нафтален-1-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилметансульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-циклопропилметансульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-[(4-фторфенил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;

цианометиламид 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбонил]пирролидин-2-карбонитрил;

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(3',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4'-сульфамоил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4'-сульфамоил-3-трифторметилбнфенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трииторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,3R-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-4)фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

цианометиламид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-циаиоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилзоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-морфолин-4-ил)бензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпи