2604066 - Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr

Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина

используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства. 12 н. и 103 з.п. ф-лы, 98 сх., 18 табл., 77 пр.

Реферат

Предшествующий уровень техники

Киназа ATR ("родственная ATM и Rad3") представляет собой протеинкиназу, вовлеченную в клеточные ответы на повреждение ДНК. ATR киназа действует вместе с ATM ("мутантная атаксия-телеангиэктазия”) киназой и многими другими белками, регулируя ответ клеток на повреждение ДНК, обычно называемый как ответ на повреждение ДНК ("DDR"). DDR стимулирует репарацию ДНК, активирует выживание и останавливает развитие клеточного цикла путем активации контрольных точек клеточного цикла, которые обеспечивают время для осуществления репарации. Без DDR, клетки значительно более чувствительны к повреждению ДНК и легко погибают от повреждений ДНК, вызванных эндогенными клеточными процессами, такими как репликация ДНК, или экзогенными ДНК-повреждающими средствами, обычно используемыми в лечении рака.

Здоровые клетки могут полагаться на массу различных белков в отношении репарации ДНК, включая киназу ATR DDR. В некоторых случаях, эти белки могут компенсировать один другого путем активирования функционально резервированных процессов репарации ДНК. Наоборот, многие раковые клетки скрывают дефекты в некоторых процессах репарации их ДНК, таких как ATM сигнальный каскад, и поэтому демонстрируют более высокую надежду на оставшиеся интактные белки, участвующие в репарации ДНК, которые включают ATR.

Кроме того, многие раковые клетки экспрессируют активированные онкогены или не имеют ключевых опухолевых супрессоров, и это может сделать эти клетки предрасположенными к нарушению протекания фаз репликации ДНК, что, в свою очередь, вызывает повреждение ДНК. ATR вовлечена в качестве крайне необходимого компонента DDR в ответе на репликацию разрушенной ДНК. В результате этого, эти раковые клетки в большей степени зависят от активности ATR в борьбе за выживание, чем здоровые клетки. В соответствии с этим, ингибиторы ATR могут быть полезными для лечения рака, используемые либо в одиночку, либо в комбинации с ДНК-повреждающими средствами, так как они выключают механизм репарации ДНК, который более важен для клеточного выживания для многих раковых клеток, чем для здоровых нормальных клеток. Фактически, ингибирование ATR, как было показано, является эффективным для раковых клеток как в виде единственных средств, так и виде сильнодействующих сенсибилизаторов в отношении лучевой терапии и генотоксичной химиотерапии.

Пептид ATR может быть экспрессирован и выделен, используя целый ряд способов, известных в литературе (см., например, Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp.6673-6678, May 14, 2002; см. также Kumagai et al. Cell 124, pp.943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p.1292-1300; и Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).

По всем этим причинам, существует потребность в разработке сильнодействующих и селективных ингибиторов ATR для лечения рака, либо в качестве единственных средств [монотерапия], либо в качестве комбинированных лечений наряду с лучевой терапией или генотоксичной химиотерапией.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина, используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по данному изобретению; способам лечения различных заболеваний, нарушений и состояний, использующим соединения по данному изобретению; способам получения соединений по данному изобретению; промежуточным продуктам для получения соединений по данному изобретению; и способам использования соединений в in vitro применениях, таких как исследование киназ в биологических и патологических явлениях; исследование путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованных такими киназами; и сравнительная оценка новых ингибиторов киназ. Вышеуказанные соединения обладают неожиданной способностью лечить рак в качестве единственных лекарственных средств [монотерапия]. Кроме того, эти соединения проявляют неожиданную синергию с другими противораковыми средствами, таким как цисплатин, в комбинированных лечениях.

Подробное описание изобретения

Один аспект данного изобретения предлагает соединение формулы IA:

или его фармацевтически приемлемую соль; где

Y представляет собой С₁-С₁₀алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR⁰, S, C(O) или S(О)₂;

Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из

J³ представляет собой H или С_1-4алкил, в котором 1 метиленовое звено алкильной группы может быть необязательно заменено на O, NH, N(C_1-4алкил) или S и необязательно замещено 1-3 атомами галогена;

Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

R⁵ представляет собой H; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R⁵ является необязательно замещенным 1-5 группами J⁵;

L представляет собой С_1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR⁶, S, -C(O)-, -SO-, или -SO_2-;

R⁰ представляет собой H или С₁-С₆алкил, в котором одно метиленовое звено алкильной цепи может быть необязательно заменено на O, NH, N(C_1-4алкил) или S;

R¹ представляет собой H или C_1-6алкил;

R² представляет собой H, С_1-6алкил, -(C₂-С₆алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой J^Z;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно группой J^Z1;

J^Z1 представляет собой галоген, CN, C_1-8алифатическую группу, -(X)_t-CN, или -(X)_r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной C_1-8алифатической группы могут быть необязательно заменены на O, NR, S, P(O), C(O), S(O), или S(О)₂; и где указанная C_1-8алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном, CN или NO₂;

X представляет собой C_1-4алкил;

каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;

Z представляет собой -NR³R⁴;

R³ представляет собой H или C₁-С₂алкил;

R⁴ представляет собой H или C₁-С₆алкил;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатоама, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой J^Z;

R⁶ представляет собой H или С_1-6алкил;

J^Z независимо представляет собой NH₂, NH(С_1-4алифатическую группу), N(С_1-4алифатическую группу)₂, галоген, С_1-4алифатическую группу, OH, О(С_1-4алифатическую группу), NO₂, CN, CO₂H, CO(С_1-4алифатическую группу), CO₂(С_1-4алифатическую группу), O(галогенС_1-4алифатическую группу) или галогенС_1-4алифатическую группу;

J⁵ представляет собой галоген, оксо, CN, NO₂, X¹-R или -(X¹)_р-Q⁴;

X¹ представляет собой С_1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С_1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(О)₂ или S(O); где X¹ является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4 алифатической группы, OH, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), C(О)NH₂, C(О)NH(С_1-4алифатической группы), C(О)N(С_1-4алифатической группы)₂, SO(С_1-4алифатической группы), SO₂(С_1-4алифатической группы), SO₂NH(С_1-4алифатической группы), SO₂NH(С_1-4алифатической группы), NHC(О)(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатическая группа)C(О)(С_1-4алифатической группы), где указанная С_1-4алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

Q⁴ представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q⁴ является необязательно замещенным 1-5 группами J^Q4;

J^Q4 представляет собой галоген, CN или C_1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)₂;

R представляет собой H или C_1-4алкил, где указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;

J² представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С_1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)₂; где указанная С_1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; и указанная моноциклическая структура является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; С_3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С_1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S; и где указанный С_1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

q равно 0, 1 или 2;

p равно 0 или 1;

каждый R', R" и R* независимо представляет собой H, С_1-4алкил или отсутствует; при этом указанный С_1-4алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.

В некоторых вариантах,

Y представляет собой С₁-С₆алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на C(O) или -NR⁰-; и

R⁵ представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R⁵ необязательно замещен 1-5 группами J⁵, при условии, что когда Кольцо А представляет собой

p равно 1; и R⁵ представляет собой ароматическую группу.

В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из

В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой

В других вариантах, Кольцо А представляет собой

Должно быть очевидно, что циклические структуры A могут быть связаны с циклом пиразина двумя различными путями: как показано на рисунке, и в противоположном порядке ("перескоком"). Например, если Кольцо А представляет собой то оно может быть связано с циклом пиразина так, как показано ниже:

или

Аналогичным образом, когда Кольцо А представляет собой , то оно также может быть связано с циклом пиразина двумя путями - как показано на рисунке, и в противоположном порядке. В некоторых вариантах, циклические структуры A связаны, как показано на рисунке.

В других вариантах, J³ представляет собой H.

В очередных вариантах, Y представляет собой С_1-2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR⁰-.

В некоторых вариантах, J⁵ представляет собой С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О или NR'R", где каждый R' и R" независимо представляет собой H или алкил; или R' и R", взятые вместе, образуют (3-6)-членный гетероцикл; NH₂, NH(С_1-4алифатическую группу), N(С_1-4алифатическую группу)₂, галоген, С_1-4алифатическую группу, OH, О(С_1-4алифатическую группу), NO₂, CN, CO₂H, CO(С_1-4алифатическую группу), CO₂(С_1-4алифатическую группу), О(галогенС_1-4алифатическую группу) или галогенС_1-4алифатическую группу;

В других вариантах, J² представляет собой галоген, C₁-С₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, CN или С_1-4алкильную группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на S(O), S(О)₂, C(O) или NR'.

В очередном варианте,

Y представляет собой NH;

R⁵ представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R⁵ необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; при этом каждый R⁵ является необязательно замещенным 1-5 группами J⁵;

L представляет собой -C(O)- или -SO₂-;

R¹ представляет собой H или С_1-6алкил;

R² представляет собой -(C₂-С₆алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой J^Z;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой J^Z1;

J^Z1 представляет собой -(X)_t-CN, C₁-С₆алкил или -(X)_r-Z;

R³ представляет собой H или C₁-С₂алкил;

R⁴представляет собой H или C₁-С₆алкил;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой J^Z;

J⁵ представляет собой галоген, NO₂, CN, О(галогенС_1-4алифатическую группу), галогенС_1-4алифатическую или С_1-6лифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'; и

J² представляет собой галоген, C₁-С₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.

Согласно другому варианту, L представляет собой -C(O)-, m равно 0, и R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил.

Согласно другому варианту, m равно 0, q равно 0, и -L-NR¹R² представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH₂CH₂-пирролидинил, C(О)NHCH₂CH₂-пиперидинил, CON(CH₃)CH₂CH₂N(СН₃)₂, где указанные пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещены C_1-4алкилом или N(C_1-4алкилом)₂.

Согласно очередному варианту, J² представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)₂; при этом указанная С_1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами фтора или CN.

Другой вариант предлагает соединение формулы IA':

или его фармацевтически приемлемую соль; где

Y представляет собой С₁-С₄алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR⁰-;

G представляет собой О или S;

R⁵ представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R⁵ является необязательно замещенным 1-5 группами J⁵;

L представляет собой С_1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR⁶, S, -C(O)-, -SO- или -SO₂-;

R⁰ представляет собой H или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой H или С_1-6алкил;

или R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой J^Z1;

J^Z1 представляет собой -(X)_t-CN, C₁-С₆алкил или -(X)_r-Z;

Х представляет собой С_1-4алкил;

каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;

Z представляет собой -NR³R⁴;

R³ представляет собой H или C₁-С₂алкил;

R⁴ представляет собой H или С₁-С₆алкил;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой J^Z;

R⁶представляет собой H или С_1-6алкил;

J⁵ представляет собой галоген, оксо, CN, NO₂, X¹-R или -(X¹)_p-Q⁴,

Х¹ представляет собой С_1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С_1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -О-, -S-, C(O), S(О)₂ или S(О); где X¹ является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, OH, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), C(О)NH₂, C(О)NH(С_1-4алифатической группы), C(О)N(С_1-4алифатической группы)₂, SO(С_1-4алифатической группы), SO₂(С_1-4алифатической группы), SO₂NH(С_1-4алифатической группы), SO₂NH(С_1-4алифатической группы), NHC(О)(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатическая группа)C(О)(С_1-4алифатической группы), где указанная С_1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена;

Q⁴ представляет собой насыщенную или ненасыщенную структуру, содержащую 0-4 гтероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q⁴ является необязательно замещенным 1-5 группами J^Q4;

J^Q4представляет собой галоген, CN или С_1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(О), S(О) или S(О)₂;

R представляет собой H или С_1-4алкил, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;

J² представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С_1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(О), S, S(О) или S(О)₂; где указанная С_1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; где указанная моноциклическая структура необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; C_3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С_1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S;

каждый R', R" R* независимо представляет собой H, С_1-4алкил, или отсутствует; где указанный С_1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена,

q равно 0, 1 или 2,

p равно 0 или 1.

В некоторых вариантах, J⁵ представляет собой галоген, NO₂, CN, О(галогенС_1-4алифатическую группу), галогенС_1-4алифатическую группу или С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'. В других вариантах, J⁵ представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил, или С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR', C(О), S, S(О) или S(О)₂; при этом указанная С_1-6алифатическая группа является необязателно замещенной 1-3 группами фтора или CN.

В очередных вариантах, J² представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)₂; где указанная С_1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 группами фтора или CN.

В некоторых вариантах, Y представляет собой С₁-С₂алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR⁰.

В некоторых вариантах, p равно 0, и Q представляет собой фенил, индолил, пиридил, нафтил или бензотиенил, или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, индолил, пиридил или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил или пиридил. В некоторых вариантах, фенил. В других вариантах, пиридил.

J² представляет собой -ОСН₃, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или пиперазинил.

Соединение согласно п.19, в котором Q замещен в орто-положении, пара-положении или как в орто-, так и в пара-положении.

Соединение по п.19, в котором Q замещен в пара-положении J², где J² представляет собой С_1-6алифатическую группу, в которой метиленовая группа, связанная с Кольцом Q, заменена на -SO₂-.

Соединение по п.19, в котором, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С_1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.

Соединение согласно п.19, где Q замещен в пара-положении -SO₂(С_1-4алкилом), -SO₂(С_1-4алкил)N(C_1-4алкилом)₂, C(О)N(С_1-4алкилом)₂, C(О)(1,4-диазепанилом), CO(азепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).

Соединение по п.21, где, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С_1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.

В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в орто-положении одним J², где J² представляет собой С₁-С₄алкил, NH₂, NHC(О)CH₃, О(С_1-4алкил), CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CN, CN, CH₂C(О)NH₂, OH, OCF₃, CF₃, CHF₂, -CH=CHF, NHCOCH_3, COCH₃, CONH₂, SCH₃, SOCH₃, SOCH₂CH₃, SO₂CH(CH₃)₂, -C≡CH, оксазолил или фенил. В некоторых вариантах, J² замещен в орто-положении CH₂OH, CHF₂, S(О)CH₃ или S(О)CH₂CH₃.

В очередных вариантах, Q является необязательно замещенным в орто-положении посредством J², где J² представляет собой С_1-4алкил, -С≡С-(С_1-4алкил), CH=CH₂, CH=CHF, О(С_1-4алкил), NH(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, -(С_1-4алкил)OH, -(С_1-4алкил)О(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)NH₂, -(С_1-4алкил)NH(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)N(С_1-4алкил)₂, -(С_1-4алкил)CN, CO(С_1-4алкил), CON(С_1-4алкил)₂, C(О)О(С_1-4алкил), S(С_1-4алкил), -S-(С_1-4алкил)NH₂, S(О)(С_1-4алкил)NH₂, S(О)₂(С_1-4алкил)OH, S(О)(С_1-4алкил)NHC(О)О(трет-бутил), NHS(О)₂(С_1-4алкил), галоген или CN.

В некоторых вариантах, J² представляет собой CH₂CH₂OH, SCH(СН₃)₂, -C≡CCH₃, галоген, CN, CON(CH₃)₂, CH₂CN, S(О)CH₂CH₂NH₂, SCH₂CH₂NH₂, C(О)OCH₃, CH₂N(CH₃)₂, S(О)CH₂CH₂NHBOC, N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃, CH=CHF, CH₂OCH₃, CH=CH₂, SCH₂CH₃ или -CH=CH.

В других вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении посредством J², где J² представляет собой -SO₂(С_1-4алкил), -SO₂(C_3-6циклоалкил), -SO₂((3-6)-членный гетероциклил), -SO₂(С_1-4алкил)N(С_1-4алкил)₂, -C(О)(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)N(С_1-4алкил)₂ или -NHC(О)(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах, указанный (3-6)-членный гетероциклил представляет собой тетрагилрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

В очередных вариантах, Q необязательно замещен в мета-положении посредством J², где J² представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкокси, галоген, галогенС_1-4алкил, галогенС_1-4алкоксил, CN, SO₂(С_1-4алкил), NHSO₂(С_1-4алкил), C(О)(С_1-4алкил), C(О)NH₂, NHC(О)(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)-OH, -(С_1-4алкил)-О(С_1-4алкил), -(С_1-4алкил)-NH₂, -(С_1-4алкил)-N(С_1-4алкил)₂или -(С_1-4алкил)NH(С_1-4алкил).

В некоторых вариантах, Q представляет собой нафтил или бензотиенил.

В другом варианте, Q представляет собой пиридил. В некоторых вариантах, Q является замещенным в орто-положении одним J², где J² представляет собой CN.

В некоторых вариантах, Q является замещенным одной или двумя группами J², где J² представляет собой С_1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O или NR".

В некоторых вариантах, J² представляет собой -OCH₃, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или пиперазинил.

В другом варианте, p равно 1. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, пиридил или нафтил. В некоторых вариантах, указанный пиридил представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил. В других вариантах, Q представляет собой фенил.

В некоторых вариантах, Q включает в себя Q¹ и необязательно Q², как показано в формуле IA-i, где Q¹ представляет собой шести-членный цикл, который замещен в пара-положении -LNR¹R², как показано ниже:

В некоторых вариантах, Q¹ представляет собой фенил или пиридил. В других вариантах, Q'-Q² представляет собой нафтил.

В некоторых вариантах, Y представляет собой C₁-С₂алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR⁰.

В других вариантах, L представляет собой -C(О)- или -SO₂-.

В очередных вариантах, R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 1,4-диазепанила или 1,4-оксазепанила. В очередных вариантах, R¹ представляет собой С_1-6алкил. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл необязательно замещен галогеном, CN, С_1-6алифатической группой, галогенС_1-6алифатической группой, -C(О)О(С_1-6алифатической группой), C(О)H, C(О)(С_1-6алифатической группой), P(О)(ОС_1-4алкилом)₂, NH(С_1-6алифатической группой) или N(С_1-6алифатической группой)₂.

В некоторых вариантах, R² представляет собой С₁-С₆алкил. В других вариантах, R² представляет собой -(C₂-С₆алкил)-Z.

Согласно другому варианту, m равно 0.

Согласно очередному варианту, q равно 0.

В некоторых вариантах, L представляет собой -C(O)-.

В некоторых вариантах, R¹ и R², взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из

В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.

В других вариантах, R¹ представляет собой H или C₁-С₆алкил; и R² представляет собой -(C₂-С₆алкил)-Z. В некоторых вариантах, R¹ представляет собой C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR³R⁴, где R³ и R⁴, оба, представляют собой C₁-С₂алкил. В других вариантах, R³ и R⁴, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.

В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой J^Z1. В некоторых вариантах, J^Z1 представляет собой (X)_r-Z. В других вариантах, J^Z1 представляет собой С_1-4алкил или N(С_1-4алкил)₂.

В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR¹R² представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH₂CH₂-пирролидинил, C(О)NHCH₂CH₂-пиперидинил, CON(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, где указаннный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С_1-4алкилом или N(С_1-4алкилом)₂. В одном варианте, -L-NR¹R² представляет собой C(О)1,4- диазепанил.

Согласно другому аспекту, m равно 0. В некоторых вариантах, R⁵ представляет собой тиенил, тиазолил, фуранил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинонил, пиридил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диазепанил, азабицикло[2.2.1]гептанил или фенил. В других вариантах, R⁵ представляет собой фенил, пиперидинил или тиенил. В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении -SO₂(С_1-4алкилом), -SO₂(С_1-4алкил)N(С_1-4алкилом)₂, C(О)N(С_1-4алкилом)₂, C(О)(1,4-диазепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).

Согласно другому аспекту, R⁵ представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R⁵ необязательно замещен 1-2 группами J⁵, где J⁵ выбран из галогена, CN, NO₂, X¹-R или -(X¹)_p-Q⁴; p равно 0-1; X¹ представляет собой С_1-10алифатическую группу, где 1-3 метиленовых звеньев указанной С_1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(О)₂ или S(O); R представляет собой H; и Q⁴ представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из O или N, где X¹ необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена или CN.

В других вариантах, J⁵ представляет собой С_1-10алифатическую цепь, где 1-2 метиленовых звеньев X¹ заменены на -O- или -NR'-.

Согласно другому аспекту, R⁵ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный NH₂ или -(С_1-4алкил)NH₂. Согласно очередному аспекту, R⁵ представляет собой тиенил, необязательно замещенный CN, С_1-6алкилом, -(С_1-4алкил)NH₂, -(С_1-4алкил)NH(С_1-6алкилом), -(С_1-4алкил)N(С_1-6алкилом)₂, О(С_1-6алкилом), пирролидинилом, где указанный алкил является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена.

В некоторых вариантах, Q⁴ представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный циклоалкил. В других вариантах, Q⁴представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, азетидинила или тиенила.

В некоторых вариантах, J⁵ представляет собой галоген, С_1-6алкил, NO₂, CN, С_1-6алкил, -CH=CH₂, OH, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, NH₂, CH₂NH₂, CH₂OH, CH(CH₃)NHCH₃, C(CH₃)₂NH₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂OH, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, CH(CH₃)NH₂, CH(CH₃)NHC(О)О(CH₃)₃, CH₂NHC(CH₃)₂, CH₂NHCH₂CHF₂, CH₂NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH, CH₂NHCH₂CH(OH)-циклопропил, CH₂NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, CH₂NHCH(CH₂CH₃)_3,CH₂NHCH₃, CH₂NHCH₂CH₃, CH₂NHCH₂CH₂CH₃, CH₂NH-циклопропил, CH₂NHCH₂CH₂OH, CH₂NHCH₂CH₂OCH₃, CH₂NHCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, азетидинил, пирролидинил, CF₃, C(=NH)NH₂, C(=NH)NH(CH₃), тиенил, CH₂NH-циклопропил, CH₂NH(CH₂OH)₃, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂NHC(О)OC(CH₃)₃, CH₂NHC(О)О(CH₃)₃ или CH₂OC(О)CH₃.

Согласно другому аспекту, m равно 1.

В некоторых вариантах, R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах, Y представляет собой -NH-, -NHCH₂-, -NHC(O)-, C(О)NH, C(О)NHCH₂, C(O), -NHCH(CH₃)- или -N(CH₃)CH₂-; и R⁵ представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R⁵ необязательно замещен галогеном или С_1-4алкилом, в котором до 1 метиленового звена необязательно заменено на O, NR' или S.

Другой вариант предлагает соединение формулы II A:

или его фармацевтически приемлемую соль; где

Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из

или

Y представляет собой C₁-С₄алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR⁰-;

R⁵ представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и

Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr

Патент 2604066