Имидазоло-5-ил-2-анилинопиримидины как агенты для ингибирования пролиферации клеток, способ их получения (варианты), применение, фармацевтическая композиция, способ продуцирования

Имидазоло-5-ил-2-анилинопиримидины как агенты для ингибирования пролиферации клеток, способ их получения (варианты), применение, фармацевтическая композиция, способ продуцирования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым производным или к их фармацевтически приемлемым солям или к их сложным эфирам, гидролизующимся in vivo, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к клеточному циклу, и соответственно являются пригодными для использования благодаря их активности против пролиферации клеток (например, против рака) и по этой причине являются пригодными для использования в способах лечения организма человека или животного. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных пиримидиновых производных, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их использованию при производстве лекарственных средств, используемых для продуцирования воздействия против пролиферации клеток у теплокровного животного, такого как человек.

Семейство внутриклеточных белков, называемых циклинами, играет центральную роль в клеточном цикле. Синтез и деградация циклинов плотно контролируется, так что их уровень экспрессирования флуктуирует в течение клеточного цикла. Циклины связываются с циклин-зависимыми серин/фреонин киназами (CDK), и это связывание является самым важным для активности CDK (таких как CDK1, CDK2, CDK4 и/или CDK6) в клетке. Хотя конкретные детали относительно того, как каждый из этих факторов объединяется для регуляции активности CDK, являются малопонятными, равновесие между ними двумя диктует, будет ли клетка развиваться в пределах клеточного цикла или нет.

Последние исследования конвергенции онкогена и гена суппрессора опухоли идентифицируют вхождение в клеточный цикл в качестве ключевой точки для контроля митогенеза опухолей. Более того, CDK, видимо, находятся в цикле после некоторого количества сигнальных путей онкогена. Разрегуляция активности CDK путем положительной регуляции циклинов и/или стирания эндогенных ингибиторов, видимо, является важной осью между митогенными сигнальными путями и пролиферацией клеток опухоли.

Соответственно было обнаружено, что ингибитор клеточных циклокиназ, в особенности ингибиторы CDK2, CDK4 и/или CDK6 (которые работают в S-фазе, G1-S и G1-S фазе соответственно), должен представлять собой ценность в качестве ингибитора пролиферации клеток, такой как рост раковых клеток у млекопитающих.

Настоящее изобретение основывается на обнаружении того факта, что определенные пиримидиновые соединения неожиданно ингибируют воздействия клеточных циклокиназ, демонстрируя селективность по отношению к CDK2, CDK4 и CDK6, и, таким образом, обладают свойствами, направленными против пролиферации клеток. Такие свойства, как ожидается, представляют ценность при лечении болезненных состояний, связываемых с отклонениями в клеточных циклах и в пролиферации клеток, таких как раковые заболевания (солидные опухоли и различные виды лейкемии), фибропролиферативные и дифференциационные расстройства, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, хемангиома,острые и хронические невропатии, атерома, атеросклероз, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое и хроническое воспаление, заболевания костей и заболевания глаз с пролиферацией ретинальных сосудов.

Соответственно настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I):

где:

R¹ представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, C_1-6алкил,C_1-6алкокси, C_2-6алкенил или C_2-6алкинил;

p равно 0-4; где значения R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-;

q равно 0-2; где значения R² могут быть одинаковыми или различными; и где p + q = 0-5;

R³ представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, C_1-3алкил, C_2-3алкенил, C_2-3алкинил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоил, N-(C_1-3алкил)амино, N,N-(C_1-3алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил)карбамоил, N,N-(C_1-3алкил)₂карбамоил, C_1-3алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(C_1-3алкил)сульфамоил или N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил; где R³ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^c;

n равно 0-2, где значения R³ могут быть одинаковыми или различными;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, связанную с углеродом; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из Rⁿ;

R⁵ и R⁶ являются независимо выбранными из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила, C_1-6алкилсульфониламино, C_3-8циклоалкила или 4-7 членной насыщенной гетероциклической группы; где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^e; и где, если указанная 4-7 членная насыщенная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^f;

R^a является выбранным из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)C_1-6алкила; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^h;

R^b представляет собой -C(O)-, -N(R^m)C(O)-, -C(O)N(R^m)-, -S(O)_r-, -OC(O)N(R^m)SO₂-, -SO₂N(R^m)- или -N(R^m)SO₂-; где R^m представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rⁱ, и r равно 1-2;

R^d, R^g и Rⁱ являются независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкоксиС_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила, C_1-6алкилсульфониламино, C_3-8циклоалкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкил-R°-, (гетероциклическая группа)C_1-6алкил-R°-, фенил-R°- или (гетероциклическая группа)-R°-; где R^d, R^g и Rⁱ независимо друг от друга могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^j; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^k;

R^о представляет собой -O-, -N(R^p)-, -C(O)-, -N(R^p)C(O)-, -C(O)N(R^p)-, -S(O)_S-, -SO₂N(R^p)- или -N(R^P)SO₂-; где R^p представляет собой водород или C_1-6алкил, и s равно 0-2;

R^f, R^h, R^k и Rⁿ являются независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-4алканоила, C_1-4алкилсульфонила, C_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-4алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила; где R^f, R^h, R^k и Rⁿ, независимо друг от друга, могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^l; и

R^c, R^e, R^l и R^j являются независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила; или их фармацевтически приемлемую соль или их сложный эфир, гидролизующийся in vivo.

В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается соединение формулы (I):

где:

R¹ представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-6алкенил или C_2-6алкинил;

p равно 0-4; где значения R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-;

q равно 0-2; где значения R² могут быть одинаковыми или различными; и где p + q = 0-5;

R³ представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, C_1-3алкил, C_2-3алкенил, C_2-3алкинил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоил, N-(C_1-3алкил)амино, N,N-(C_1-3алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил)карбамоил, N,N-(C_1-3алкил)₂карбамоил, C_1-3алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(C_1-3алкил)сульфамоил или N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил; где R³ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^c;

n равно 0-2, где значения R³ могут быть одинаковыми или различными;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-8циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, связанную с углеродом; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из Rⁿ;

R⁵ и R⁶ являются независимо выбранными из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила, C_1-6алкилсульфониламино, C_3-8циклоалкила или 4-7-членной насыщенной гетероциклической группы; где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^e; и где, если указанная 4-7-членная насыщенная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^f;

R^a является выбранным из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)C_1-6алкила; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^h;

R^b представляет собой -C(O)-, -N(R^m)C(O)-, -C(O)N(R^m)-, -S(O)_r-, -SO₂N(R^m)- или -N(R^m)SO₂-;

где R^m представляет собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rⁱ, и r равно 1-2;

R^d, R^g и Rⁱ являются независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила, C_1-6алкилсульфониламино, C_3-8циклоалкила, фенила, гетероциклической группы, фенил-R°- или (гетероциклическая группа)-R°-; где R^d, R^g и Rⁱ независимо друг от друга могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^j; и где, если указанная гетероциклическая группа содержит остаток -NH-, его азот может быть необязательно замещенным группой, выбранной из R^k;

R^о представляет собой -O-, -N(R^p)-, -C(O)-, -N(R^p)C(O)-, -C(O)N(R^p)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R^p)- или -N(R^p)SO₂-; где R^p представляет собой водород или C_1-6алкил, и s равно 0-2;

R^f, R^h, R^k и Rⁿ являются независимо выбранными из C_1-4алкила, C_1-4алканоила, C_1-4алкилсульфонила, C_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-4алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила; где R^f, R^h и R^k независимо друг от друга могут быть необязательно замещенными на атоме углерода одним или несколькими R^l; и

R^c, R^e, Rⁱ и R^j являются независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила;

или их фармацевтически приемлемую соль, или их сложный эфир, гидролизующийся in vivo.

В настоящем описании термин "алкил" включает в себя алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", указывают только на вариант с прямой цепью. Например, "C_1-6алкил" включает в себя C_1-4алкил, C_1-3алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", указывают только на вариант с прямой цепью, а ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", указывают только на вариант с разветвленной цепью. Подобное же условие применяется к другим радикалам, например "фенилС_1-6алкил" включает в себя фенилС_1-4алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Там, где необязательные заместители выбираются из "одной или нескольких" групп, необходимо понять, что это определение включает в себя все заместители, выбираемые только из одной из указанных групп или заместители, выбираемые из двух или из нескольких указанных групп.

"Гетероциклическая группа" представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбирается из азота, серы или кислорода, который, если не указано иного, может быть связан с атомами углерода или азота, где группа -CH₂- может необязательно быть заменена -C(O)-, кольцевой атом азота может необязательно нести на себе C_1-6алкильную группу и образовывать четвертичное соединение, или кольцевой атом азота и/или серы может необязательно быть окислен, с образованием N-оксидов и/или S-оксидов. Примеры и соответствующие значения термина "гетероциклическая группа" представляют собой морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пирролил, изотиазолил, индолил, хинолил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, 3,5-диоксапиперидинил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, N-метилпирролил, 4-пиридон, 1-изохинолон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, пиридин-N-оксид и хинолин-N-оксид. Предпочтительно "гетероциклическая группа" представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбирается из азота, серы или кислорода, он может, если не указано иного, быть связанным с атомами углерода или азота, группа -CH₂- может необязательно быть заменена -C(O)-, и кольцевой атом серы может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. Более предпочтительно "гетероциклическая группа" представляет собой тетрагидрофурил, пиридил, пирролидинонил, морфолино, имидазолил, пиперидинил или пирролидинил. В особенности, "гетероциклическая группа" представляет собой тетрагидрофурил или морфолино. В другом аспекте настоящего изобретения, в особенности, "гетероциклическая группа" представляет собой тетрагидрофуран-2-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, фуран-2-ил, оксазолил, морфолино, пиперидинил, тиазолил, пиразинил, изоксазолил, тетрагидропиран, пиридил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, фталимидо.

"4-7-Членная насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-7 атомов, из которых, по меньшей мере, один атом выбирается из азота, серы или кислорода, который может, если не указано иного, быть связан с атомами углерода или азота, где группа -CH₂- может необязательно быть заменена -C(O)-, и атом серы может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. Примеры и соответствующие значения термина "гетероциклическая группа" представляют собой морфолино, пиперидил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,2-оксатиоланил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолино, гомопиперазинил и тетрагидропиранил.

Пример "C_1-6алканоилокси" представляет собой ацетокси. Примеры "C_1-6алкоксикарбонила" включают в себя C_1-4алкоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры "C_1-6алкокси" включают в себя C_1-4алкокси, C_1-3алкокси, метокси, этокси и пропокси. Примеры "C_1-6алканоиламино" включают в себя формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры "C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2" включают в себя C_1-6алкилсульфонил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "C_1-6алкилS(O)_r, где r равно 1-2" включают в себя метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "C_1-6алканоила" включают в себя C_1-6алканоил, пропионил и ацетил. Примеры "N-C_1-6алкиламино" включают в себя метиламино и этиламино. Примеры "N,N-(C_1-6алкил)₂амино" включают ди-N-метиламино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино. Примеры "C_2-6алкенила" представляют собой винил, аллил и 1-пропенил. Примеры "C_2-6алкинила" представляют собой этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примеры "N-(C_1-6алкил)сульфамоила" представляют собой N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примеры "N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила" представляют собой N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примеры "N-(C_1-6алкил)карбамоила" представляют собой N-(C_1-4алкил)карбамоил, метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примеры "N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила" представляют собой N,N(C_1-4алкил)₂карбамоил, диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примеры "C_3-8циклоалкила" представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопропил и циклогексил. Примеры "(гетероциклическая группа)C_1-6алкила" включают в себя пиридилметил, 3-морфолинопропил и 2-пиримид-2-илэтил. Примеры "C_3-8циклоалкилС_1-6алкила" представляют собой циклопропилэтил, циклобутилметил, 2-циклопропилпропил и циклогексилэтил.

Пригодная для использования фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению представляет собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения по настоящему изобретению, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивную соль, например, неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, пригодная для использования фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль органического основания, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис-(2-гидроксиэтил)амина.

Сложный эфир, гидролизующийся in vivo, соединения формулы (I), содержащего карбокси или гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные для использования фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают в себя C_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловый, C_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, C_3-8циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могут быть образованы на любой карбоксигруппе в соединениях по настоящему изобретению.

Сложный эфир, гидролизующийся in vivo, соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры, и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры, и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира in vivo распадаются с получением исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих сложные эфиры, гидролизующиеся in vivo, для гидрокси, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил, и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают в себя морфолино и пиперазино, связанные с кольцевым атомом азота через метиленовую группу в 3- или 4-положении бензоильного кольца.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь хиральные центры и/или геометрические изомерные центры (E-и Z-изомеры), и необходимо понять, что настоящее изобретение охватывает все такие оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к CDK.

Настоящее изобретение относится к любой таутомерной форме соединений формулы (I), которые обладают ингибиторной активностью по отношению к CDK, и ко всем им вместе. В частности, специалист в данной области заметит, что там, где R⁴ представляет собой водород, имидазольное кольцо, изображенное на формуле (I), может таутомеризоваться.

Необходимо также понять, что определенные соединения формулы (I), могут существовать как в сольватированной, так и в несольватированной формах, например, в таких формах, как гидратированные формы. Необходимо понять, что настоящее изобретение охватывает все сольватированные формы, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к CDK.

Предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, p и q являются следующими. Такие значения могут использоваться там, где это необходимо, вместе с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных выше или ниже.

Предпочтительно R¹ представляет собой галоген, амино, C_1-6алкил или C_1-6алкокси.

Более предпочтительно R¹ представляет собой галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси.

Конкретно R¹ представляет собой хлор, C_1-3алкил или C_1-3алкокси.

Более конкретно R¹ представляет собой хлор.

В другом аспекте настоящего изобретения, R¹ предпочтительно представляет собой галоген, амино, C_1-6алкил или C_1-6алкокси.

В другом аспекте настоящего изобретения, R¹ более предпочтительно представляет собой хлор, амино, метил или метокси.

Предпочтительно p равно 0-2; где значения R¹ могут быть одинаковыми или различными.

Более предпочтительно p равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения предпочтительно p равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно p равно 1.

Предпочтительно когда p равно 1, R¹ представляет собой группу, находящуюся в мета- или пара-положении по отношению к -NH-группе анилина формулы (I).

Более предпочтительно когда p равно 1, R¹ находится в мета-положении по отношению к -NH-группе анилина формулы (I).

Предпочтительно R² представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-; где

R^a является выбранным из C_1-6алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)C_1-6алкила; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g;

R^b представляет собой -N(R^m)C(O)-, -C(O)N(R^m)-, -SO₂N(R^m)-или -N(R^m)SO₂-; где R^m представляет собой водород;

R^g является выбранным из галогена, гидрокси, амино, карбамоила, C_1-6алкила или C_1-6алкокси; и

R^j является выбранным из галогена или гидрокси.

Более предпочтительно R² представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-; где

R^a является выбранным из C_1-6алкила, C_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)C_1-6алкила; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g;

R^b представляет собой -N(R^m)SO₂-; где R^m представляет собой водород;

R^g является выбранным из галогена, гидрокси, карбамоила или C_1-6алкокси; и

R^j является выбранным из гидрокси.

Конкретно R² представляет собой сульфамоил, N-(тетрагидрофуран-2-илметил)сульфамоил, N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]сульфамоил, N-(3-метоксипропил)сульфамоил, N-(4-фторбензил)сульфамоил, N-(циклопропилметил)сульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-(2,3-дигидроксипропил)сульфамоил, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]сульфамоил, N-(фуран-2-илметил)сульфамоил, N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил или N-(карбамоилметил)сульфамоил.

В другом аспекте настоящего изобретения R² предпочтительно представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-; где

R^a является выбраннымиз C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, фенила или гетероциклической группы; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g;

R^b представляет собой -N(R^m)C(O)-, -C(O)N(R^m)-, -S(O)_r, -OC(O)N(R^m)SO₂-, -SO₂N(R^m)- или -N(R^m)SO₂-; где R^m представляет собой водород или C_1-6алкил, и r равно 2;

R^g является выбранным из галогена, гидрокси, амино, циано, карбамоила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкоксиС_1-6алкокси, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алкилS(O)_а, где а равно 2, C_3-8циклоалкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкил-R^о- или (гетероциклическая группа)-R^о-; где R^g может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^j;

R^о представляет собой -O-; и

R^j является выбранным из галогена, гидрокси, метила или метокси.

В другом аспекте настоящего изобретения R² более предпочтительно представляет собой сульфамоил или группу R^a-R^b-; где

R^a является выбранным из метила, этила, пропила, трет-бутила, пентила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, аллила, 2-пропинила, циклопропила, циклобутила, фенила или оксазолила; где R^a может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^g;

R^b представляет собой -N(R^m)C(O)-, -C(O)N(R^m)-, -S(O)₂-, -OC(O)N(R^m)SO₂-, -SO₂N(R^m)- или -N(R^m)SO₂-; где R^m представляет собой водород или метил;

R^g является выбранным из фтора, гидрокси, амино, циано, карбамоила, метила, метокси, этокси, изопропокси, этоксиэтокси, этоксиэтоксиэтокси, N,N-диметиламино, мезила, циклопропила, фенила, тетрагидрофуранила, 2-оксопирролидинила, 1,3-диоксоланила, морфолино, пиперидинила, фурана, тиазолила, пиразинила, изоксазолила, тетрагидропирана, пиридила, бензилокси, изоксазолилокси, изотиазолилокси, 1,2,5-тиадиазолилокси, где R^g может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^j; и

R^j является выбранным из фтора, гидрокси, метила или метокси.

В другом аспекте настоящего изобретения конкретно R² представляет собой сульфамоил, N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил, N-(тетрагидрофур-2-илметил)сульфамоил, N-(циклопропилметил)сульфамоил, N-(фур-2-илметил)сульфамоил, N-(цианометил)сульфамоил, N-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил)сульфамоил, N-(карбамоилметил)сульфамоил, N-метилсульфамоил, N-(4-фторбензил)сульфамоил, N-(пиридин-2-илметил)сульфамоил, N-(пиридин-3-илметил)сульфамоил, N-(4-метилтиазол-2-ил)сульфамоил, N-(3-метилизоксазол-5-илметил)сульфамоил, N-(тетрагидропиран-2-илметил)сульфамоил, N-(2-метилпиразин-5-ил)сульфамоил, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]сульфамоил, N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил, N-(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил, N-(2-метоксиэтил)сульфамоил, N-(2-мезилэтил)сульфамоил, N-(2-бензилоксиэтил)сульфамоил, N-(2,2-диметоксиэтил)сульфамоил, N-[2-(N,N-диметиламино)этил]сульфамоил, N-(2-пиперидин-1-илэтил)сульфамоил, N-[2-(метоксиметокси)этил]сульфамоил, N-этилсульфамоил, N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфамоил, N-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил}сульфамоил, N-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этил)сульфамоил, N-(2-пиридин-2-илэтил)сульфамоил, N-(2-пиридин-4-илэтил)сульфамоил, N-(2-изоксазол-3-илоксиэтил)сульфамоил, N-(2-изотиазол-3-илоксиэтил)сульфамоил, N-(2-1,2,5-тиадиазол-3-илоксиэтил)сульфамоил, N-метил-N-(2-метоксиэтил)сульфамоил, N-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]сульфамоил, N-(3-метоксипропил)сульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-(2,3-дигидроксипропил)сульфамоил, N-(3-морфолинопропил)сульфамоил, N-[3-(N,N-диметиламино)пропил]сульфамоил, N-(3,3,3-трифторпропил)сульфамоил, N-(2,2-диметил-3-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-этоксипропил)сульфамоил, N-(2-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-изопропоксипропил)сульфамоил, N-(3-изопропокси-2-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-изоксазол-3-илоксипропил)сульфамоил, N-(3-изотиазол-3-илоксипропил)сульфамоил, N-(3-1,2,5-тиадиазол-3-илоксипропил)сульфамоил, N-(1,1-диметилпропил)сульфамоил, N-метил-N-(3-морфолинопропил)сульфамоил, N-бутилсульфамоил, N-трет-бутилсульфамоил, N-(2-гидроксибутил)сульфамоил, N-метил-N-трет-бутилсульфамоил, N-пентилсульфамоил, N-(5-гидроксипентил)сульфамоил, N-(4,5-диметилоксазол-2-ил)сульфамоил, N-(циклопропил)сульфамоил, N-(циклобутил)сульфамоил, N-(3-трифторметилфенил)сульфамоил, N-аллилсульфамоил, N-(2-пропинил)сульфамоил, N-метилкарбамоил, ацетамидо, мезиламино или мезил.

В другом аспекте настоящего изобретения более конкретно R² представляет собой N-(циклопропилметил)сульфамоил, N-(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил, N-(2-метоксиэтил)сульфамоил, N-(3-метоксипропил)сульфамоил, N-(циклопропил)сульфамоил или N-(циклобутил)сульфамоил.

Предпочтительно q равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения предпочтительно q равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно q равно 1.

Предпочтительно, когда q равно 1, R² находится в мета- или пара-положении по отношению к -NH-группе анилина формулы (I).

Более предпочтительно когда q равно 1, R² находится в пара-положении по отношению к -NH-группе анилина формулы (I).

Предпочтительно p + q = 0-3.

Более предпочтительно p + q равно 0-2.

Конкретно p + q равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения предпочтительно p + q равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно p + q равно 1.

Предпочтительно R³ представляет собой галоген.

Более предпочтительно R³ представляет собой бром.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно R³ представляет собой бром или хлор.

Предпочтительно n равно 0 или 1.

В одном из аспектов настоящего изобретения более предпочтительно n равно 0.

В другом аспекте настоящего изобретения более предпочтительно n равно 1.

Предпочтительно, когда n равно 1, R³ находится в 5-положении пиримидинового кольца.

Предпочтительно R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d; где R^d является таким, как определено здесь ниже.

Более предпочтительно R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d;

R^d является выбранным из амино, C_1-6алкокси, C_1-6алканоиламино, C_1-6алкилсульфониламино, фенила, гетероциклической группы, или (гетероциклическая группа)-R°-; где R^d может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^j;

R° представляет собой -C(O)N(R^p)-; где R^p представляет собой водород; и

R^j представляет собой галоген.

Конкретно R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d;

R^d является выбранным из амино, C_1-6алкокси, фенила или гетероциклической группы.

Более конкретно R⁴ представляет собой водород, метил, этил, бензил, 2-фталимидоэтил, 2-аминоэтил или 2-метоксиэтил.

Конкретно предпочтительный R⁴ представляет собой метил или этил.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил или C_2-6алкенил; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d; где

R^d является выбранным из галогена, амино, C_1-6алкокси, C_1-6алканоиламино, C_1-6алкилсульфониламино, фенила или гетероциклической группы.

В другом аспекте настоящего изобретения более предпочтительно R⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил или 3-бутенил; где R⁴ может быть необязательно замещенным на атоме углерода одним или несколькими R^d; где

R^d является выбранным из фтора, амино, метокси, ацетамидо, мезиламино, фенила или фталимидо.

В другом аспекте настоящего изобретения конкретно R⁴ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, 3-бутенил, бензил, 2-фталимидоэтил, 2-аминоэтил, 2-метоксиэтил, 2-ацетамидоэтил, 2-мезиламиноэтил или 2,2,2-трифторэтил.

В другом аспекте настоящего изобретения более конкретно R⁴ представляет собой метил, этил или изопропил.

Предпочтительно R⁵ и R⁶ являются независимо выбранными из водорода или C_1-6алкила.

Более предпочтительно R⁵ и R⁶ являются независимо выбранными из водорода или метила.

Конкретно R⁵ является выбранным из водорода или метил