Циклическизамещенные дифенилазетидиноны, применение их для получения лекарственного средства

Циклическизамещенные дифенилазетидиноны, применение их для получения лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным в циклах дифенилазетидинонам, их физиологически приемлемым солям, а также физиологически функциональным производным.

Уже описаны дифенилазетидиноны (как, например, эзетимиб), а также их применение для лечения гиперлипидемии, а также артериосклероза и гиперхолестеринемии [см. Drugs of the Future, 25 (7), 679-685 (2000), и патент США 5756470].

Задачей изобретения является получение других соединений, которые проявляют терапевтически применимое гиполипидемическое действие. Задача в особенности состоит в получении новых соединений, которые по сравнению с описанными в уровне техники соединениями являются очень незначительно резорбирующимися. Под выражением "очень незначительно резорбирующийся" понимают кишечную резорбцию меньше 10%, предпочтительно меньше или равную 5%.

Новые соединения должны обладать в особенности меньшей резорбцией, чем эзетимиб.

При более незначительной резорбции фармацевтические биологически активные вещества проявляют, как правило, отчетливо меньшие побочные действия.

Изобретение относится поэтому к соединениям формулы (I):

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, независимо друг от друга, означают (С₁-С₃₀)-алкилен-(LAG)_n, причем n=1-5 и причем один или несколько атомов углерода алкиленового остатка заменены замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 арильными или гетероарильными остатками или замещенными вплоть до четырехкратно с помощью R7 (С₃-С₁₀)-циклоалкильными или гетероциклоалкильными остатками

и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -S(O)_n-, с n=0-2, -О-, -(С=О)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N-(фенил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)-, -N(CO-(CH₂)_1-10-COOH)- или -NH-;

Н, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, N₃, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, О-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(С₁-С₆)-алкил, S-(CH₂)_n-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть вплоть до двукратно замещен с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂;

NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-(C₁-C₇)-ацил, фенил, О-(СН₂)_n-фенил, причем n может означать 0-6 и причем фенильное кольцо может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂, NH(С₁-С₆)-алкила, N-((С₁-С₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

R7 означает F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, N₃, CN, COOH, COO(C₁-C₆)-алкил, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-алкил, CON[(C₁-C₆)-алкил]₂, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, О-(С₁-С₆)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора;

PO₃H₂, SO₃H, SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-алкил, SO₂N[(C₁-C₆)-алкил]₂, S-(С₁-С₆)-алкил, S-(CH₂)_n-фенил, SO-(C₁-C₆)-алкил, SO-(CH₂)_n-фенил, SO₂-(C₁-C₆)-алкил, SO₂-(CH₂)_n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть вплоть до двукратно замещен с помощью F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂;

C(NH)(NH₂), NH₂, NH-(C₁-C₆)-алкил, N-((C₁-C₆)-алкил)₂, NH-(C₁-C₇)-ацил, фенил, О-(СН₂)_n-фенил, причем n может означать 0-6 и причем фенильное кольцо может быть вплоть до трехкратно замещено с помощью F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, O-(C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкила, NH₂, NH(С₁-С₆)-алкила, N-((С₁-С₆)-алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C₁-C₆)-алкила, CONH₂;

(LAG)_n означает сахаридный остаток, дисахаридный остаток, трисахаридный остаток, тетрасахаридный остаток;

сахарную кислоту, аминосахар;

аминокислотный остаток, олигопептидный остаток, состоящий из 2-9 аминокислот;

ациклический, моно-, би- или трициклический триалкиламмониевый остаток, ациклический, моно-, би- или трициклический триалкиламмонийалкильный остаток, -O-(SO₂)-OH, -(СН₂)_0-10-SO₃H, -(CH₂)_0-10-P(O)(OH)₂, -(CH₂)_0-10-O-P(O)(OH)₂, -(CH₂)_0-10-COOH, -(СН₂)_0-10-С(=NH)(NH₂), -(CH₂)_0-10-C(=NH)(NHOH), -NR₈-C(=NR₉)(NR₁₀R₁₁), причем n=1-5 и R8, R9, R10 и R11, независимо друг от друга, могут означать Н, (С₁-С₆)-алкил, фенил, (С₁-С₆)-алкилфенил, (С₃-С₈)-циклоалкил;

и причем всегда по меньшей мере один из остатков R1-R6 должен означать (С₁-С₃₀)-алкилен-(LAG)_n, причем n=1-5 и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка заменены замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 арильными или гетероарильными остатками или замещенными вплоть до четырехкратно с помощью R7 (С₃-С₁₀)-циклоалкильными или гетероциклоалкильными остатками и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -S(O)_n, с n=0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N(фенил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)-, -N(СО-(СН₂)_1-10-СООН)- или -NH-;

а также к их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), где по меньшей мере один из остатков R1-R6 означает (С₁-С₃₀)-алкилен-(LAG)_n, причем n=1-5 и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка заменены замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 арильными или гетероарильными остатками или замещенными вплоть до четырехкратно с помощью R7 (С₃-С₁₀)-циклоалкильными или гетероциклоалкильными остатками и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -S(O)_n-, с n=0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C≡C-, N((C₁-C₆)-алкил)-, -N(фенил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)-, -N(СО-(СН₂)_1-10-СООН)- или -NH-.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где один из остатков R1 или R3 означает (С₁-С₃₀)-алкилен-(LAG), причем один или несколько атомов углерода алкиленового остатка заменены замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 арильными или гетероарильными остатками или замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 (С₃-С₁₀)-циклоалкильными или гетероциклоалкильными остатками и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на -S(O)_n-, с n=0-2, -O-, -(C=O)-, -N(CH₃)-, -N(фенил)-, -N(СО-(СН₂)_1-10-СООН)- или -NH-.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где по меньшей мере один из остатков R1 или R3 означает -(СН₂)_0-1-NH-(C=O)_0-1-(C₀-C₂₅)-алкилен-(С=О)_0-1-N(R13)_0-1-(LAG) или -(СН₂)_0-1-(С=О)_0-1-NH-(C₀-C₂₅)-алкилен-(C=O)_0-1-N(R13)_0-1-(LAG); где один или несколько атомов углерода алкиленового остатка заменены замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 арильными или гетероарильными остатками или замещенными вплоть до трехкратно с помощью R7 (С₃-С₁₀)-циклоалкильными или гетероциклоалкильными остатками и один или несколько атомов углерода алкиленового остатка могут быть заменены на атомы кислорода, NH, N(CH₃) или SO₂ и причем R13 может означать Н или СН₃.

Далее, предпочтительны соединения формулы (I), где группа LAG означает моносахаридный остаток, ациклический, моно-, би- или трициклический триалкиламмонийалкильный остаток, сульфокислоту или карбоновую кислоту.

Под арильным остатком понимают фенильный, нафтильный, бифенильный, тетрагидронафтильный, альфа- или бета-тетралоновый, инданильный или индан-1-онильный остаток.

Под гетероарильным остатком понимают пиридильный, пиримидинильный, пиразинильный, пиридазинильный, пиридазин-3-он-ильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, 1,2,4-триазолильный, индолильный, бензимидазолильный, тиенильный, фурильный, тиазолильный, оксазолильный, изоксазолильный или изотиазолильный остаток.

Под гетероциклоалкильными остатками понимают (С₃-С₁₀)-циклоалкильные остатки, в которых по меньшей мере один и вплоть до трех атомов углерода, независимо друг от друга, заменены на NR₈, O или S(O)_n, причем n=0-2. Примерами являются азетидинильный, пирролидинильный, пиперидинильный, морфолинильный, 1,4-диоксанильный, тетрагидрофурильный, пиперазинильный или тиепанильный остаток.

Под ациклическим триалкиламмониевым остатком понимают следующую группу:

где n может означать 0-10 и Alk₁ и Alk₂, независимо друг от друга, означают, каждый, линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-20 атомами углерода.

Под ациклическим триалкиламмонийалкильным остатком понимают следующую группу:

где n может означать 0-10 и Alk₁, Alk₂, Alk₃, независимо друг от друга, означают, каждый, линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-20 атомами углерода.

Под моно- или би- или трициклическим триалкиламмониевым остатком понимают, например, такие остатки, как:

причем n, m и р, независимо друг от друга, могут означать 0-10 и одна или несколько групп -CH₂-, независимо друг от друга, могут быть заменены на О, S(O)_n, причем n может означать 0-2, NH, N-(C₁-C₁₀)-алкил, N-фенил или N-CH₂-фенил.

Под моно- или бициклическим триалкиламмонийалкильным остатком понимают, например, такие остатки, как:

причем n, m и р, независимо друг от друга, могут означать 0-10 и одна или несколько групп -CH₂-, независимо друг от друга, могут быть заменены на О, S(O)_n, причем n может означать 0-2, NH, N-(C₁-C₁₀)-алкил, N-фенил или N-CH₂-фенил, и Alk₁ означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-20 атомами углерода.

Фармацевтически приемлемые соли из-за их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот таких, как соляная кислота, бромоводородная, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота, сульфокислота и серная кислота, а также органических кислот таких, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изотионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, n-толуолсульфокислота, винная кислота и трифторуксусная кислота. Для медицинских целей особенно предпочтительно используют хлорид. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли) и соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли).

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также относятся к данному изобретению как полезные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.

Используемое в данном контексте понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения, например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, способно (непосредственно или опосредованно) образовывать такое соединение или его активный метаболит.

Следующим объектом настоящего изобретения являются пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений. Такие пролекарства in vivo могут метаболизироваться до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарства могут быть сами активными или неактивными.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут также находиться в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных формах. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений относятся к данному изобретению и представляют объект изобретения.

В нижеследующем тексте все ссылки на "соединение (соединения) формулы (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), описанным выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, описываемым в данном изобретении.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные представляют собой идеальные лекарственные средства для лечения нарушений липидного обмена, в особенности гиперлипидемии. Соединения формулы (I) могут влиять на уровень холестерина в сыворотке и пригодны для предупреждения и лечения артериосклеротических явлений.

Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.

Количество соединения формулы (I), которое необходимо для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза находится в пределах от 0,1 мг до 100 мг (обычно от 0,1 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 0,1-10 мг/кг/сутки. Таблетки или капсулы могут содержать, например, 0,01-100 мг, обычно 0,02-50 мг. В случае фармацевтически приемлемых солей вышеуказанные данные по массе относятся к массе образующегося из соли иона дифенилазетидинона. Для профилактики или лечения вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно применять индивидуально в виде соединения, однако, предпочтительно они находятся вместе с приемлемым носителем в форме фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым, т.е. он должен быть совместимым с другими компонентами композиции и не быть вредным для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или то и другое и предпочтительно его используют вместе с соединением для получения лекарственного средства в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% масс. до 95% масс. биологически активного вещества. Также могут иметься другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно приготовлять одним из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешиваются с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой композиции, пригодные для орального или перорального (например, подъязычного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от рода используемого соединения формулы (I). Дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия также охватываются данным изобретением. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц готовых лекарственных форм таких, как, например, капсулы, облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно приготовлять любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество вводят в контакт с носителем (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или твердым тонкодисперсным носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетки получают тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодной машине соединения в свободно текучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом и/или диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодной машине порошкообразного, смоченного инертным жидким разбавителем соединения.

Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, содержащие соединение в инертной основе такой, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны все антидиабетические средства, которые указаны в Красном списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I) в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, в которых в фармацевтической композиции находятся несколько биологически активных веществ.

Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus′ или HMR 1964, производные GLP-1, как, например, такие, которые раскрыты в Международной заявке WO-98/088871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества. Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуадины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевых каналов, как, например, такие, которые раскрыты в Международных заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, активаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения такие, как антигиперлипидемические и антилипидемические биологически активные вещества, соединения, способствующие уменьшению потребления пищи, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, воздейстующие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы таким, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина таким, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма таким, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, GI 262570.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа таким, как, например, GW 9578, GW 7647.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистом смешанных PPAR-альфа/PPAR-гамма таким, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом таким, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР таким, как, например, Вау 13-9952, BMS-201038, R-103757.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты таким, как, например, HMR 1453.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР таким, как, например, Вау 194789.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты таким, как, например, холестирамин, колесольвам.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с активатором рецептора LDL таким, как, например, HMR 1171, HMR 1586.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ таким, как, например, авасимиб.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом таким, как, например, ОРС-14117.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы таким, как, например, NO-1886.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитрат-лиазы таким, как, например, SB-204990.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы таким, как, например, BMS-188494.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(а), как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид или гликлацид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или раскрытые в Международной заявке WO-97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation соединения, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором a-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, воздействующим на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид, глиацид или репаглинид.

Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более, чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистами CART, агонистами NPY, агонистами МС-3 или МС-4, агонистами орексина, агонистами Н3, агонистами TNF, агонистами CRF, антагонистами CRF BP, агонистами урокортина, агонистами β3, антагонистами МСН (меланинконцентрирующий гормон), агонистами ССК, ингибиторами повторного поглощения серотонина, смешанными серотонин- и норадренергическими соединениями, агонистами 5НТ, агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормоном роста, высвобождающими гормон роста соединениями, агонистами TRH, 2- или 3-модуляторами разрыва протеиновой связи, агонистами лептина, агонистами DA (бромокриптин, допрексин), ингибторами липазы/амилазы, модуляторами PPAR, модуляторами RXR или агонистами TR-β.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является дексамфатамин или амфетамин.

Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Согласно еще одному варианту осуществления, другим биологически активным веществом является сибутрамин.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является орлистат.

Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.

Согласно варианту осуществления, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно с нерастворимыми балластными веществами, как, например, Caromax^®. Комбинация с Caromax^® может находиться в виде композиции или может быть введена путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax^®. Caromax^® при этом также можно вводить в виде пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или батончиках мюсли. Комбинация соединений формулы (I) с Caromax^®, наряду с повышением активности, в особенности в отношении снижения LDL-холестерина, по сравнению с индивидуальными биологически активными веществами, также отличается своей улучшенной переносимостью.

Понятно, что каждая пригодная комбинация предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и, на выбор, с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под объем охраны настоящего изобретения.

Объектом изобретения, далее, являются как смеси стереоизомеров формулы (I), так и чистые стереоизомеры формулы (I), как смеси диастереомеров формулы (I), так и также чистые диастереомеры. Разделение смесей осуществляют хроматографическим способом.

Предпочтительны рацемические, а также энантиомерно чистые соединения формулы (I) следующей структуры:

Под сахаридными остатками понимают соединения, которые образуются из альдоз и кетоз с 3-7 атомами углерода, которые могут принадлежать D- или L-ряду; к ним относятся также аминосахара, получаемые путем восстановления сахаров спирты или сахарные кислоты. Следует назвать, например, глюкозу, маннозу, фруктозу, галактозу, рибозу, эритрозу, глицеринальдегид, седогептулозу, глюкозамин, галактозамин, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, глюконовую кислоту, галактоновую кислоту, манноновую кислоту, глюкамин, 3-амино-1,2-пропандиол, глюкаровую кислоту и галактаровую кислоту.

Под дисахарами подразумевают сахариды, которые состоят из двух сахаридных единиц. Ди-, три- или тетрасахариды образуются за счет ацеталеобразной связи двух или нескольких сахаров. Связи при этом могут образовываться в α- или β-форме. В качестве примера следует назвать лактозу, мальтозу и целлобиозу.

Если сахар является замещенным, то замещение происходит предпочтительно по атому водорода гидроксильной группы сахара.

Для гидроксильных групп сахара используются в основном следующие защитные группы: бензильная, ацетильная, бензоильная, пивалоильная, тритильная, трет-бутилдиметилсилильная, бензилиденовая, циклогексилиденовая или изопропилиденовая защитные группы.

Под понятием аминокислоты, соответственно, аминокислотные остатки подразумевают, например, стереоизомерные формы, то есть, D- или L-формы, следующих соединений: аланин, глицин, пролин, цистеин, гистидин, глутамин, аспарагиновая кислота, изолейцин, аргинин, глутаминовая кислота, лизин, серин, фенилаланин, лейцин, треонин, триптофан, метионин, валин, тирозин, аспарагин, 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминоизомасляная кислота, 3-аминоадипиновая кислота, 3-аминоизомасляная кислота, бета-аланин, 2-аминопимелиновая кислота, 2-аминомасляная кислота, 2,4-диаминомасляная кислота, 4-аминомасляная кислота, десмозин, пиперидинкарбоновая кислота, 2,2-диаминопимелиновая кислота, 6-аминокапроновая кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2-аминогептановая кислота, N-этилглицин, 2-(2-тиенил)глицин, 3-(2-тиенил)аланин, пенициллин, саркозин, N-этиласпарагин, N-метилизолейцин, гидроксилизин, 6-N-метиллизин, алло-гидроксилизин, N-метилвалин, 3-гидроксипролин, норвалин, 4-гидроксипролин, норлейцин, изодесмозин, орнитин, алло-изолейцин, N-метилглицин.

Краткое написание названий аминокислот соответствует общепринятому способу написания (см. Schröder, Lübke, The Peptides, том I, Нью-Йорк, 1965, с.XXII-XXIII; Губен-Вейл, Методы органической химии, том XV/1 и 2, Штутгарт, 1974). Аминокислота pGlu означает пироглутамил, Nal означает 3-(2-нафтил)аланин, Azagly-NH₂ означает соединение формулы NH₂-NH-CONH₂ и D-Asp означает D-форму аспарагиновой кислоты. Пептиды по своей химической природе представляют собой амиды кислот и при годролизе распадаются на аминокислоты.

Под олигопептидом понимают пептиды, которые состоят из 2-9 вышеуказанных аминокислот.

В качестве пригодных защитных групп (см., например, T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis") для аминокислот в первую очередь используют: Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) или Tyr(But).

В качестве аминозащитных групп предпочтительно используют отщепляющийся за счет каталитического гидрирования бензилоксикарбонильный (Z) остаток, отщепляющийся с помощью слабых кислот 2-(3,5-диметоксифенил)пропил(2)оксикарбонильный (Ddz) или тритильный (Trt) остаток, отщепляющийся с помощью кислот, как 3 М соляная кислота, трет-бутилкарбаматный (ВОС) остаток и отщепляющийся с помощью вторичных аминов 9-флуоренилметилоксикарбонильный (Fmoc) остаток.

Изобретение относится, далее, к способу получения производных дифенилазетидинона формулы (I):

где Y может означать S, O, (C=O), (C=S), CH=CH, C≡C, N((C₁-C₆)-алкил), N(фенил), N((C₁-C₆)-алкилфенил), N(CO-(CH₂)_1-10-COOH) или NH;

R12 может означать Н или в случае, когда Y=(C=O) или (C=S), ОН;

W может означать, независимо от Y, вплоть до трехкратно замещенный арильный или гетероарильный остаток или вплоть до четырехкратно замещенный (С₃-С₁₀)-циклоалкильный или гетероциклоалкильный остаток или -S(O)_n-, где n=0-2, -О-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C₁-C₆)-алкил)-, -N(фенил)-, -N((C₁-C₆)-алкилфенил)-, -N-(CO-(CH₂)_1-10-COOH)- или -NH- или связь;

v, х, у и z, независимо друг от друга, могут означать 0-10.

Связывание остатка -(СН₂)_х-Y-R12 в соединении формулы (II) альтернативно также может быть по одному из двух других фенильных циклов.

Способ получения соединений формулы (I), например, отличается тем, что амин формулы (II) вводят во взаимодействие с алкилирующим или ацилирующим реагентом, который предпочтительно в омега-положении содержит другую функциональную группу, возможно в защищенной форме. Ее используют (после удаления защитной группы) для присоединения (LAG), например, с образованием простой эфирной, аминной или амидной связей.

Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения без ограничения его объема охраны описанными в примерах продуктами и вариантами осуществления.

Пример I

2,3,4,5,6-Пентагидроксигексиламид 4-(4-{4-[3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-2-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-1-ил]-бензилкарбамоил}фенокси)бензойной кислоты (7)

а) 3-[5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)пентаноил]-4-фенилоксазолидин-2-он (1)

27 г 3-[5-(4-Фторфенил)-5-гидроксипентаноил]-4-фенилоксазолидин-2-она вместе с 13,6 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 10,2 г имидазола растворяют в 36 мл диметилформамида и перемешивают в течение 90 минут при температуре 60°С. После окончания реакции смесь растворяют в этилацетате и дважды встряхивают с водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают 3-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)пентаноил]-4-фенилоксазолидин-2-он (1) с молекулярной массой 471,65 (С₂₆Н₃₄FNO₄Si); МС (ESI) (масс-спектрометрия c ионизацией электронным распылением): 340,28 (МН⁺-HOSi(CH₃)₂C(CH₃)₃).

b) 4-[5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пентиламино]бензонитрил (2)

16,2 г 3-[5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)пентаноил]-4-фенилоксазолидин-2-она (1) растворяют в 350 мл дихлорметана. Раствор смешивают с 19,8 мл основания Хенига и 10,14 г 4-[(4-метоксифенилимино)метил]бензонитрила и охлаждают до температуры -10°С. К охлажденному раствору добавляют 8,52 мл триметилсилилтрифлата и перемешивают в течение 30 минут при температуре -10°С. Раствор охлаждают теперь до температуры -30°С и добавляют 44 мл раствора тетрахлорида титана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре от -30°С до -40°С. Затем раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, реакционный раствор промывают последовательно с помощью 200 мл 2 н. серной кислоты, 300 мл 20%-ного раствора гидросульфита натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и остаток очищают на силикагеле с помощью смеси н-гептана и этилацетата в соотношении 3:1. Получают 4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пентиламино]-бензонитрил (2) с молекулярной массой 707,93 (С₄₁Н₄₆FN₃O₅Si); МС(ESI): 590,51 (MH⁺-C₇H₅N₂).

с) 4-[3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3-(4-фторфенил)-пропил]-2-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-1-ил]бензонитрил (3)

13,2 г 4-[5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-5-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пентиламино]бензонитрила (2) растворяют в 380 мл метил-трет-бутилового эфира, смешивают с 18,6 мл N,O-бис(триметилсилил)ацетамида и 1,86 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После окончания реакции добавляют 10 мл уксусной кислоты, реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата в соотношении 50:1. Получают 4-[3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-(4-фторфенил)пропил]-2-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-1-ил]бензонитрил (3) с молекулярной массой 544,75 (С₃₂Н₃₇FN₂O₃Si); MC (ESI): 545,56 (M+H⁺).

d) 4-[3-[3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-2-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-1-ил]бензонитрил (4)

3,5 г 4-[3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3-(4-фторфенил)пропил]-2-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-1-ил]бензонитрила (3) растворяют в 65 мл тетрагидрофурана, смешивают с 0,74 мл уксусной кислоты и 8,03 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляют дополнительно 4,82 мл раствора тетрабутиламмонийфторида и пере