Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США 60/232795, поданной 15 сентября 2000 г., предварительной заявке на патент США 60/257887, поданной 21 декабря 2000 г., и предварительной заявке на патент США 60/286949, поданной 27 апреля 2001 г., содержания которых включены в данное описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений, которые являются ингибиторами протеинкиназы, композиций, содержащих такие соединения, и способов их применения. В частности настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами протеинкиназ GSK-3 и Aurora-2. Изобретение касается также способов лечения, связанных с указанными протеинкиназами заболеваний, таких как диабет, рак и болезнь Альцгеймера.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поиску новых терапевтических средств в последнее время в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с определенными заболеваниями. Важным классом ферментов, являющихся предметом широких исследований, являются протеинкиназы.

Протеинкиназы служат посредниками внутриклеточного преобразования сигналов. Делают они это путем осуществления переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к акцептору белков, входящему в путь передачи сигналов. Существует много киназ и путей, посредством которых внеклеточные и другие раздражители вызывают разнообразные клеточные ответные реакции, имеющие место в клетке. Примеры таких раздражителей включают сигналы окружающей среды и химического напряжения (например, осмотический удар, тепловой удар, ультрафиолетовое излучение, бактериальный эндотоксин, Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)) и ростовые факторы (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и фибробластный ростовой фактор (FGF)). Внеклеточные раздражители могут вызывать одну или несколько клеточных ответных реакций, связанных с ростом, миграцией и дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, управлением синтезом белков и регуляцией клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциями, инициируемыми событиями, опосредованными протеинкиназой. Указанные заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, неврологические и невродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера или гормональные заболевания. Поэтому в медицинской химии были приложены значительные усилия, чтобы найти ингибиторы протеинкиназы, эффективные в качестве лекарственных средств.

Aurora-2 представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, причастную к возникновению у человека злокачественной оухоли, такой как рак толстой кишки, рак молочной железы и другие твердые опухоли. Полагают, что указанная киназа участвует в актах фосфорилирования белка, регулирующих клеточный цикл. В частности Aurora-2 может играть роль в контролировании правильным расщеплением хромосом во время митоза. Разрегулирование клеточного цикла может привести к пролиферации клеток и другим нарушениям. Установлено, что в ткани злокачественной опухоли толстой кишки человека чрезмерно выражен белок Aurora-2. Смотри Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.

Гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин-треонинпротеинкиназу, состоящую из α и β изоформ, каждая из которых кодирована различающимися генами [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 причастна к различным заболеваниям, включающим диабет, болезнь Алцгеймера, растройства ЦНС, такие как маниакальное депрессивное расстройство и невродегенеративные заболевания, и гипертрофию сердечной мышцы [WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Указанные заболевания могут быть вызваны аномальной работой некоторых клеточных путей передачи сигналов, где играет роль GSK-3, или привести к ней. Как уже установлено, GSK-3 фосфорилирует ряд регуляторных белков и модулирует их активность. Указанные белки включают гликогенсинтазу, которая является ограничивающим скорость ферментом, необходимым для синтеза гликогена, сопутствующий микротрубочкам белок Tau, фактор генной транскрипции β-катенин, фактор инициирования трансляции e1F2B, а также АТФ-цитратлиазу, аксин, фактор-1 теплового удара, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и СЕРВα. Различные указанные белки-мишени соучаствуют с GSK-3 во многих аспектах клеточного метаболизма, пролиферации, дифференцировки и развития клеток.

В опосредованном GSK-3 проводящем пути, подходящем для лечения диабета типа II, вызванная инсулином передача сигналов ведет к клеточному усвоению глюкозы и синтезу гликогена. Вдоль по этому пути GSK-3 является негативным регулятором инсулининдуцированного сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованных GSK-3 фосфорилирования и дезактивации гликогенсинтазы. Ингибирование GSK-3 ведет к увеличению синтеза гликогена и усвоения глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem. J. 299, 123-128 (1994)]. Но у больного диабетом при ослаблении реакции на инсулин синтез гликогена и усвоение глюкозы не способны повышаться несмотря на относительно высокий уровень инсулина в крови. Это приводит к аномально высокому содержанию в крови глюкозы с острыми и долговременными эффектами, которые в конечном счете могут привести к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких больных не бывает нормального ингибирования GSK-3, вызываемого инсулином. Уже было сообщение о том, что у больных диабетом типа II имеет место чрезмерная выраженность GSK-3 [WO 00/38675]. Таким образом, терапевтические ингибиторы GSK-3 могут быть полезны для лечения больных диабетом с ослабленной реакцией на инсулин.

Активность GSK-3 связывают также с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным β-амилоидным пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Нейрофибриллярные сплетения содержат гиперфосфорилированный белок Tau, где Tau фосфорилирован на не соответствующих норме участках. Уже показано, что GSK-3 фосфорилирует указанные аномальные участки в клеточных и живодных моделях. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Таким образом, по-видимому, активность GSK-3 может способствовать образованию нейрофибриллярных сплетений и развитию болезни Альцгеймера.

Другим субстратом для GSK-3 является β-катенин, который разлагается после фосфорилирования посредством GSK-3. Уже сообщалось, что больные шизофренией имеют пониженный уровень β-катенина, которым сопровождаются также и другие заболевания, связанные с гибелью нейронных клеток [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].

Вследствие биологической важности GSK-3 в настоящее время проявляется интерес к терапевтически эффективным ингибиторам GSK-3. Имеются недавние сообщения [WO 99/65897 (Chiron) and WO 00/38675 (SmithKline Beecham)] о малых молекулах, которые ингибируют GSK-3.

В отношении многих из указанных выше заболеваний, связанных с патологической активностью GSK-3, для их лечения целью являются и другие протеинкиназы. Однако различные протеинкиназы часто действуют по разным биологическим путям. Например, как недавно сообщалось (WO 00/12497 (Scios)), некоторые производные хиназолина являются ингибиторами киназы р38. Было сообщено, что указанные соединения могут использоваться для лечения состояний, характеризующихся повышенной активностью р38-α и/или повышенной активностью TGF-β. Хотя активность р38 сопровождается широким разнообразием заболеваний, включая диабет, нет сообщения о том, что киназа р38 является составной частью пути передачи инсулининдуцируемого сигнала, которая регулирует синтез гликогена или усвоение глюкозы. Следовательно, не ожидается, что ингибирование р38 в отличие от GSK-3 будет улучшать синтез гликогена и/или усвоение глюкозы.

Потребность поиска новых лекарственных средств для лечения болезней человека сохраняется. Протеинкиназы Aurora-2 и GSK-3 особенно привлекательны для открытия новых лекарственных средств вследствие их важной роли в возникновении и развитии рака, диабета, болезни Альцгеймера и других заболеваний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции могут использоваться как ингибиторы протеинкиназ, в частности как ингибиторы протеинкиназ Aurora-2 и GSK-3. Предлагаются соединения, имеющие общую формулу I:

или их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства, где:

Z¹-Z⁴ - такие, как описано далее;

кольцо А выбрано из группы, включающей:

G представляет собой кольцо С или кольцо D;

кольцо С выбрано из фенильного, пиридинильного, пиримидинильного, пиридазинильного, пиразинильного или 1,2,4-триазинильного кольца, причем указанное кольцо С имеет один или два заместителя в орто-положении, выбранных из -R¹, любое замещаемое не орто-положение в кольце С независимо замещено радикалом -R⁵ и два соседних заместителя в кольце С необязательно объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем указанное конденсированное кольцо необязательно замещено галогеном, оксогруппой или радикалом -R⁸;

кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, где гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где кольцо D замещено у любого замещаемого кольцевого углерода оксогруппой или группой -R⁵ и у любого замещаемого кольцевого азота группой -R⁴, при условии что, когда кольцо D представляет собой шестичленное арильное или гетероарильное кольцо, -R⁵ представляет собой водород в каждом орто-положении кольца D;

R¹ выбран из галогена, -CN, -NO₂, T-V-R⁶, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца, 5-6-членного гетероциклильного кольца или С_1-6 алифатической группы, причем каждое указанное фенильное, гетероарильное и гетероциклильное кольцо необязательно замещено группами в количестве до трех, выбранными из галогена, оксо или -R⁸, указанная С_1-6 алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном, циано, нитро или кислородом, или R¹ и соседний заместитель, объединенные вместе с их промежуточными атомами, образуют указанное кольцо, конденсированное с кольцом С;

R^x и R^y независимо выбраны из Т-R³, или R^x и R^y объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-8-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, где любой замещаемый атом углерода в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, замещен оксогруппой или Т-R³ и любой замещаемый атом азота в указанном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, замещен радикалом R⁴;

Т представляет собой связь или С_1-4 алкилиденовую цепь;

R² и R^2' независимо выбраны из -R, -T-W-R⁶, или R² и R^2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где любой замещаемый атом углерода в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R² и R^2', замещен галогеном, оксогруппой, -CN, NO₂, -R⁷ или V-R⁶, и любой замещаемый атом азота в указанном кольце, образованном радикалами R² и R^2', замещен радикалом R⁴;

R³ выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -COCH₂COR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁷)₂,

-SO₂N(R⁷)₂, -OC(=O)R, -N(R⁷)COR, -N(R⁷)CO₂ (необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂,

-C=N-OR, -N(R⁷)CON(R⁷)₂, -N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂, -N(R⁴)SO₂R или

-OC(=O)N(R⁷)₂;

каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алифатической группы, С_6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;

каждый R⁴ независимо выбран из -R⁷, -COR⁷, -CO₂(С_1-6 алифатическая группа), -CON(R⁷)₂ или -SO₂R⁷ или два радикала R⁴ у одного и того же атома азота, взятые вместе друг с другом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;

каждый R⁵ независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R,

-CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂,

-SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂ (необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂,

-C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или

-OC(=O)N(R⁴)₂, или R⁵ и соседний заместитель, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют указанное кольцо, конденсированное с кольцом С;

V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(R⁶)SO₂-,

-SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -N(R⁶)CO-, -N(R⁶)C(O)O-,

-N(R⁶)CON(R⁶)-, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)N(R⁶)-, -C(О)N(R⁶)-,

-OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-,

-C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)-,

-C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)- или -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)-;

W представляет собой -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-,

-C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-,

-C(R⁶)OC(О)-, -C(R⁶)OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CO-,

-C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)- или -CON(R⁶)-;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-4 алифатической группы, или две группы R⁶ у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, или два R⁷ у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;

каждый R⁸ независимо выбран из необязательно замещенной С_1-4 алифатической группы, -OR⁶, -SR⁶, -COR⁶, -SO₂R⁶, -N(R⁶)₂,

-N(R⁶)N(R⁶)₂, -CN, -NO₂, -CON(R⁶)₂ или -СО₂R⁶; и

R⁹ выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR,

-NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂,

-OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂ (необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR,

-N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂.

В данном описании следует употреблять, если не указано иное, следующие определения использованных терминов. Словосочетание «необязательно замещенная» используют взаимозаменяемо с выражением «замещенная или незамещенная» или с термином «(не)замещенная». Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы и каждое замещение не зависит от другого.

Термин «алифатическая» при использовании в данном описании означает неразветвленные, разветвленные или циклические С_1-С₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические алкильныые, алкенильные, алкинильные группы или их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины «алкил», «алкокси», «гидроксиалкил», «алкоксиалкил» и «алкоксикарбонил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие один-двенадцать углеродных атомов. Термины «алкенил» и «алкинил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие два-двенадцать углеродных атомов. Термин «циклоалкил», используемый как таковой или как часть большего фрагмента, включает циклические С₃-С₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими.

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают соответственно алкил, алкенил или алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I. Термин «гетероатом» означает азот, кислород или серу и охватывает всякую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму всякого азотистого основания. Термин «азот» также включает замещаемый азот в гетероциклическом кольце. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может находиться в форме N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический» при использовании в данном описании означают алифатическую кольцевую систему, имеющую от трех до четырнадцати членов. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический», насыщенный ли или частично ненасыщенный, также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический» охватывают также алифатические кольца, конденсированные с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или точка присоединения находится в алифатическом кольце.

Термин «арил», использованный в данном описании в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов, таким как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин «арил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «арил» можно применять взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». «Арил» охватывает также конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. В объем термина «арил» при использовании его в данном описании входит также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находится в ароматическом кольце.

Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический» при использовании в данном описании включает неароматические кольцевые системы, имеющие от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых один или несколько кольцевых углеродных атомов, предпочтительно от одного до четырех, заменены каждый гетероатомом, таким как N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, l-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. В объем термина «гетероциклильный» или «гетероциклический» при использовании в данном описании входит также группа, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такая как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится в неароматическом содержащем гетероатом кольце. Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический», насыщенный ли или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые являются необязательно замещенными.

Термин «гетероарил», использованный в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкиле» или «гетероарилалкокси», относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил. В объем термина «гетероарил» при использовании в данном описании входит также группа, в которой гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится в гетероароматичеком кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин «гетероарил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероарил» может быть использован взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) группа может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у ненасыщенного углеродного атома арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы включают галоген, -R^о, -OR^о, SR^о, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный OH (такой как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -O(Ph), замещенный

-O(Ph), -CH₂(Ph), замещенный -CH₂(Ph), -CH₂CH₂(Ph), замещенный

-CH₂CH₂(Ph), -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂,

-NR^оCO₂R^о, -NR°NR°C(О)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°CO₂R^о,

-C(О)C(О)R°, -C(О)CH₂C(О)R°, -CO₂R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂,

-OC(О)N(R°)₂, -S(O)₂R^о, -SO₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°SO₂N(R°)₂,

-NR^оSO₂R^о, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂, -(CH₂)_yNHC(O)R°,

-(CH₂)_yNHC(О)CH(V-R^о)(R°), где R° представляет собой водород, замещенную или незамещенную алифатическую группу, незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -CH₂(Ph) или замещенный -CH₂(Ph), y представляет собой 0-6 и V представляет собой связывающую группу. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце радикала R^о включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у насыщенного углеродного атома алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают перечисленные выше для ненасыщенного углеродного атома арильной или гетероарильной группы и следующие:=O,=S,=NNHR*,=NN(R*)₂,=N-,=NNHC(O)R*,=NNHCO₂(алкил),=NNHSO₂(alkyl) или=NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Подходящие заместители у атома азота неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(О)R⁺, -CO₂R⁺, -C(О)C(О)R⁺, -C(О)CH₂C(О)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ и -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ представляет собой водород, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, фенил (Ph), замещенный Ph, -О(Ph), замещенный -О(Ph), -CH₂(Ph), замещенный -CH₂(Ph) или незамещенное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Термин «связывающая группа» или «линкер» означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Линкеры обычно состоят из атома, такого как атом кислорода или атом серы, звена, такого как -NH-, -CH₂-, -С(О)-, -С(О)NH-, или цепи атомов, такой как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса линкера находится в диапазоне обычно примерно 14-200, предпочтительно 14-96, при длине до примерно шести атомов. Примеры связывающих групп включают насыщенную или ненасыщенную С_1-6 алкилиденовую цепь, которая является необязательно замещенной и в которой один или два насыщенных углерода необязательно замещены группой -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO₂-, -OC(O)-, -NHCO₂-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -SO₂NH или -NHSO₂-.

Термин «алкилиденовая цепь» относится к необязательно замещенной неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или может иметь одну или несколько единиц ненасыщенности. Необязательные заместители - такие, как описанные выше для алифатической группы.

Допустимо сочетание заместителей или переменных, только если такое сочетание дает устойчивое или химически возможное соединение. Устойчивое или химически возможное соединение - это соединение, химическая структура которого по существу не изменяется при выдерживании при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других химически активных соединений в течение по крайней мере недели.

Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают все их стереохимические формы, т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и дистереомерные смеси предлагаемых соединений находятся в объеме настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают соединения, которые различаются только по наличию одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие предлагаемые структуры, если исключить замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, находятся в объеме настоящего изобретения.

Из соединений формулы I или их солей могут быть составлены композиции. Предпочтительной является фармацевтическая композиция. В одном варианте композиция содержит количество ингибитора протеинкиназы, эффективное для ингибирования протеинкиназы, в частности GSK-3, в биологическом образце или у пациента. В другом варианте соединения по настоящему изобретению и их фармацевтические композиции, которые содержат количество ингибитора протеинкиназы, эффективное для лечения или профилактики GSK-3-опосредованного состояния, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель, могут быть изготовлены в форме, пригодной для введения пациенту.

Термин «GSK-3-опосредованное состояние» или «заболевание» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль GSK-3. Такие заболевания или состояния включают, без ограничения, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, обусловленную СПИД-ом деменцию, боковой амиотрофический склероз (AML), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию сердечной мышцы, реперфузию с ишемией и облысение.

Одним объектом настоящего изобретения является способ усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции. Этот способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau, которое полезно для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, которое полезно для лечения шизофрении. Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности GSK-3 в биологическом образце, который включает осуществление контактирования биологического образца с ингибитором GSK-3 формулы I.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности Aurora-2 у пациента, который включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «Aurora-2-опосредованное состояние» или «заболевание» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Aurora-2. Термин «Aurora-2-опосредованное состояние» или «заболевание» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Aurora-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак. Термин «рак» охватывает, но не ограничивается ими, следующие виды рака: рак толстой кишки и рак яичника.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности Aurora-2 в биологическом образце, который включает осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2 формулы I или содержащей его композицией. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики CDK-2-опосредованных заболевания ингибитором CDK-2, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «CDK-2-опосредованное состояние» или «заболевание» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль CDK-2. Термин «CDK-2-опосредованное состояние» или «заболевание» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Смотри Fischer, P.M. and Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 1, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Qpin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Qncologic, Endocrine & Metabolic Investi-gational Drugs, 2, 40-59 (2000).

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности CDK-2 в биологическом образце или у пациента, который включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики ERK-2-опосредованных заболеваний ингибитором ERK-2, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «ERK-2-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое болезненное состояние или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль ERK-2. Термин «ERK-2-опосредованное состояние» или «заболевание» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором ERK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, шок, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, включая астму, воспаление, неврологические нарушения и гормональные заболевания. Термин «рак» включает, но не ограничивается ими, следующие виды рака: рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, рак кости, рак ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и жёлчных протоков, рак почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосяные клетки Ходжкина, рак преддверия рта и глотки (ротовой части), рак губы, языка, полости рта, глотки, тонкой кишки, ободочной и прямой кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы и лейкоз. Протеинкиназа ERK-2 и ее роль в различных заболеваниях уже описаны [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].