6,7,8,9-замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо (3,2-b) индол-2-оны, полезные в качестве антиинфекционных фармацевтических средств

6,7,8,9-замещенные 1-фенил-1,5-дигидропиридо (3,2-b) индол-2-оны, полезные в качестве антиинфекционных фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 6,7,8,9-замещенным 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онам, к применению данных соединений в качестве ингибиторов ВИЧ, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам получения указанных соединений и композиций.

Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под разными названиями, включая Т-лимфоцитарный вирус III (HLTV-III), вирус, ассоциированный с лимфаденопатией (LAV), СПИД-родственный вирус (APV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени были идентифицированы два разных класса, то есть ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее в описании термин ВИЧ будет использоваться для общего обозначения обоих указанных классов.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов проводится в настоящее время ингибиторами протеазы (PI) ВИЧ, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NNRTI) и нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (NtRTI). Несмотря на то, что указанные антиретровирусные агенты могут применяться с большой пользой, они имеют общее для всех них ограничение, а именно: целевые ферменты ВИЧ вируса способны мутировать таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективным и даже полностью неэффективными против таких мутированных вирусов ВИЧ. Иными словами, ВИЧ вирус создает все возрастающую резистентность против любых доступных лекарственных средств, что представляет собой главную проблему, приводящую к неудачам в проводимой терапии. Кроме того, показано, что резистентный вирус переносится к вновь инфицируемым индивидуумам, что приводит к серьезному ограничению возможностей терапии для таких пациентов, в отношении которых еще не предпринималось лекарственное лечение.

Применяемая в настоящее время терапия ВИЧ представляет собой в большинстве случаев введение лекарственных коктейлей, включающих два или более активных ингредиента, выбранных из указанных выше классов ингибиторов ВИЧ. Но даже в том случае, когда используется комбинированная терапия, возникает лекарственная резистентность, снижающая эффективность такого сочетания. Данная ситуация зачастую заставляет лечащего врача выбирать вариант создания очень высоких уровней активных лекарственных средств в плазме для того, чтобы указанные антиретровирусные препараты оставались эффективными против мутированных ВИЧ вирусов, и следствием такого курса лечения является нежелательное повышение количества вводимых препаратов. Последнее, в свою очередь, повышает риск неприемлемости выбранной терапии.

В этой связи все еще имеется общая потребность в новых комбинациях ВИЧ ингибиторов, которые включают новые типы ингибирующих агентов для ВИЧ. Соответственно, имеется потребность в новых ингибиторах ВИЧ, которые отличаются от существующих ингибиторов в плане химической структуры, а также по способу действия или по обоим этим параметрам. Исходя из этого, имеется конкретная потребность в соединениях, которые активны не только против дикого типа вирусов, но также против все возрастающего числа наиболее распространенных резистентных ВИЧ вирусов.

Используемые в настоящее время ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ принадлежат к трем разным классам. Они включают NRTI, которые в клетке превращаются в нуклеозидтрифосфаты, конкурирующие с природными нуклеозидтрифосфатами за включение в вирусную ДНК, удлиняющуюся под действием обратной транскриптазы. Химические модификации, которые отличают данное соединение от природных нуклеотидов, приводят к обрыву процесса роста цепи ДНК. Доступные в настоящее время NRTI включают цидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3TC) и абакавир (ABC). Второй класс включает NtRTI, такие как тенофовир, который имеет механизм действия, аналогичный NRTI. Появление мутаций делает NRTI и NtRTI неэффективными. Третий класс включает NNRTI, которые взаимодействуют с сайтом связывания NNRTI, блокируя тем самым механизм действия обратной транскриптазы (RT). Доступные в настоящее время NNRTI включают невирапин, делавирдин и эфавиренц, которые, как известно, чувствительны к относительно быстро возникающей резистентности из-за мутаций в аминокислотах, окружающих сайт связывания NNRTI.

Таким образом, в медицине имеется потребность в других антиинфекционных соединениях, действие которых направлено на обратную транскриптазу ВИЧ, в частности, в антиретровирусных соединениях, которые способны задерживать появление резистентности и которые могут применяться против широкого спектра мутантов ВИЧ вируса.

В WO 02/055520 и WO 02/059123 описаны бензоилалкилиндолпиридиниевые соединения в качестве антивирусных соединений. Рябова с соавт. (Ryabova et al) описывают синтез некоторых соединений бензоилалкилиндолпиридиния (Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; and Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat.) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin; RU; 3; 2000; 362-367).

Соединения по настоящему изобретению отличаются от этих соединений предшествующего уровня техники по химической структуре, а также тем, что они взаимодействуют по механизму, отличному от механизма известных ингибиторов RT. Они не только активны против ВИЧ вируса дикого типа, но также против мутантных ВИЧ вирусов, в частности, мутантных ВИЧ вирусов, демонстрирующих резистентность против применяемых в настоящее время ингибиторов обратной транскриптазы (RT).

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 6,7,8,9-замещенным 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b]индол-2-онам, которые могут быть представлены формулой (I):

к их N-оксидам, солям, четвертичным аммониевым солям, стереоизомерным формам, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где

n равно 1, 2 или 3;

R¹ означает водород, цианогруппу, галоген, аминокарбонил,

гидроксикарбонил, С_1-4алкилоксикарбонил, С_1-4алкилкарбонил,

моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил, ариламинокарбонил,

N-(арил)-N-(С_1-4алкил)аминокарбонил, метанимидамидил,

N-гидроксиметанимидамидил, моно- или

ди(С_1-4алкил)метанимидамидил, Het₁ или Het₂;

Х означает двухвалентный радикал NR², O, S, SO, SO₂;

R² означает:

i) водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_3-7циклоалкил, где указанные С_1-10алкил,

С_2-10алкенил, С_3-7циклоалкил, каждый, индивидуально и независимо, может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано,

N(R^16aR^16b), пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, N(R^16aR^16b)карбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила, пиперазин-1-илкарбонила, 4-(С_1-4алкил)пиперазин-1-илкарбонила, морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1-илкарбонила, 1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и 1,1-дизоксотиоморфолин-1-илкарбонила; или R² означает:

ii) арил, замещенный радикалом -COOR⁴; или R² обозначает

iii) С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_3-7циклоалкил, где указанный С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_3-7циклоалкил, каждый, индивидуально и независимо, замещен арилом, где указанный арил замещен радикалом -COOR⁴; или R² означает:

iv) С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_3-7циклоалкил, каждый, индивидуально и независимо, замещен радикалом, выбранным из -NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d,

-NR^5a-C(=NR^5e)-NR^5f, -O-NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -O-NR^5a-C(=NR^5e)-NR^5f, -сульфонил-R⁶, -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, радикала

где

каждый Q¹ независимо означает прямую связь, -CH₂- или -CH₂-CH₂-;

каждый Q² независимо означает O, S, SO или SO₂;

каждый R⁴ независимо означает водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил;

каждый R^5а, R^5b, R^5c, R^5d независимо означает водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил;

каждый R^5e, R^5f независимо означает водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил или R^5e и R^5f, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный алкандиильный радикал формулы -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-;

R⁶ означает С_1-4алкил, -N(R^5aR^5b), С_1-4алкилокси, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-(С_1-4алкил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил и 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил;

R⁷ означает водород, С_1-4алкил, гидроксиС_1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4алкил или С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил;

R⁸ означает гидроксиС_1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4алкил, С_1-4алкилкарбонилоксиС_1-4алкил, арил или арилС_1-4алкил;

R⁹ означает водород или С_1-4алкил;

R¹⁰ означает Het₁, Het₂ или радикал (а-6);

R¹¹ означает арил, арилС_1-4алкил, формил, С_1-4алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС_1-4алкилкарбонил, С_1-4алкилоксикарбонил, арилС_1-4алкилоксикарбонил, R^5aR^5bN-карбонил, гидроксС_1-4алкил, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил, арилС_1-4алкилоксиС_1-4алкил, арилоксиС_1-4алкил, Het₂;

каждый R¹² независимо означает гидроксигруппу, С_1-4алкил, арилС_1-4алкил, С_1-4алкилокси, арилС_1-4алкилокси, оксогруппу, спиро(С_2-4алкандиокси), спиро(диС_1-4алкилокси), -NR^5aR^5b;

R¹³ означает водород, гидроксигруппу, С_1-4алкил, С_1-4алкилокси или арилС_1-4алкилокси; или

R^13а означает С_1-4алкил, арилС_1-4алкил, С_1-4алкилоксикарбонил или арилС_1-4алкилоксикарбонил;

каждый R^13b означает водород или С_1-4алкил; или R² означает:

v) радикал формулы:

-C p H 2p -CH(OR 14 )-C q H 2q -R 15	(b-3)
-CH 2 -CH 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) m -OR 14	(b-4)
-CH 2 -CH 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) m -NR 17a R 17	(b-5)

где в радикале (b-3) один из атомов водорода в -C_pH_2p- и один из атомов водорода в -CH(ОR¹⁴)-C_qH_2q-, который не является частью OR¹⁴, могут быть заменены прямой связью или С_1-4алкандиильной группой;

p равен 1, 2 или 3;

q равен 0, 1, 2 или 3;

каждый m независимо равен 1-10;

каждый R¹⁴ независимо означает водород, С_1-4алкил, арилС_1-4алкил, арил, С_1-4алкилкарбонил, -SO₃H, -PO₃H₂;

R¹⁵ означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из циано, N(R^16aR^16b), пирролидинила, пиперидинила,

гомопиперидинила, пиперазинила, 4-(С_1-4алкил)пиперазинила,

4-(С_1-4алкилкарбонил)пиперазинила,

4-(С_1-4алкилоксикарбонил)пиперазинила, морфолинила,

тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила,

арила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила,

имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила,

оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиридила,

пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила,

гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, N(R^16aR^16b)карбонила,

С_1-4алкилоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила,

пиперидин-1-илкарбонила, гомопиперидин-1-илкарбонила,

пиперазин-1-илкарбонила, 4-(С_1-4алкил)пиперазин-1-илкарбонила,

морфолин-1-илкарбонила, тиоморфолин-1-илкарбонила,

1-оксотиоморфолин-1-илкарбонила и

1,1-диоксотиоморфолин-1-илкарбонила; или R¹⁵ может дополнительно представлять собой арил, замещенный радикалом -COOR⁴; или радикал, выбранный из -NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -O-NR^5a-C(=NR^5b)-NR^5cR^5d, -O-NR^5a-C(=NR^5e)-R^5f, -сульфонил-R⁶, -NR⁷R⁸, -NR⁹R¹⁰, радикала (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5);

где R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и радикалы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5) независимо являются такими, как определено выше;

R^16a и R^16b независимо друг от друга означают водород, С_1-6алкил или С_1-6алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино,

моно- и ди(С_1-4алкил)амино, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила,

4-(С_1-4алкил)пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила и арила;

R^17a и R^17b независимо друг от друга означают водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил;

или R^17a и R^17b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирродинильное, пиперидинильное,

гомопиперидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное,

1-оксотиоморфолинильное, 1,1-диоксотиоморфолинильное,

пиперазинильное, 4-С_1-4алкилпиперазинильное,

4-(С_1-4алкилкарбонил)пиперазинильное,

4-(С_1-4алкилоксикарбонил)пиперазинильное кольцо;

каждый R¹⁸ независимо означает водород, С_1-4алкил, арилС_1-4алкил, С_1-4алкилкарбонил или С_1-4алкилоксикарбонил;

R¹⁹ означает водород, гидроксигруппу, С_1-4алкил или радикал -COOR⁴;

-a¹=a²-a³=a⁴- означает двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-	(c-1);
-N=CH-CH=CH-	(c-2);
-CH=N-CH=CH-	(c-3);
-CH=CH-N=CH-	(c-4);
-CH=CH-CH=N-	(c-5);

где один, два, три или четыре атома водорода в (с-1) заменены радикалом С_1-6алкил, С_1-4алкокси, галогеном,

гидроксигруппой, (R^5g)(R^5h)N-(С_1-4алкандиил)-O-,

(R⁷)(R⁸)N-(С_1-4алкандиил)-O-, (R⁸)(R⁹)N-(С_1-4алкандиил)-O-,

трифторметилом, цианогруппой, радикалом -COOR⁴,

(R^5a)(R^5b)N-карбонилом, (R^5a)(R^5b)N-сульфонилом,

пирролидинилсульфонилом, пиперидинилсульфонилом,

гомопиперидинилсульфонилом, формилом, С_1-6алкилкарбонилом,

нитрогруппой, гидроксиС_1-6алкилом, С_1-4алкоксиС_1-6алкилом,

(R⁴OOC)-С_1-6алкилом, радикалом -N(R^5a)(R^5b), -N(R⁷)(R⁸), -N(R⁹)(R¹⁰),

радикалом морфолинилом,

тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом,

1,1-диоксотиоморфолинилом, (R^5g)(R^5h)N-(С_1-4алкандиил)-N(R^5c)-,

(R⁷)(R⁸)N-(С_1-4алкандиил)-N(R^5c), (R⁹)(R¹⁰)N-(С_1-4алкандиил)-N(R^5c)-,

С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилоксикарбониламино,

трифторацетиламино, С_1-6алкилсульфониламино,

(R^5a)(R^5b)N-С_1-4алкилом; арилом, Het₁ или Het₂;

R²⁰ означает водород, гидроксигруппу, С_1-4алкил, арилС_1-4алкил, С_1-4алкилокси, арилС_1-4алкилокси, оксогрупупу, спиро(С_2-4алкилендиокси), спиро(диС_1-4алкилокси), -NR^5gR^5h;

каждый R^5g или R^5h независимо означает водород, С_1-4алкил или арилС_1-4алкил или R^5g и R^5h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный, пиперидинильный, гомопиперидинильный, морфолинильный, пиперазинильный или 4-С_1-4алкилпиперазинильный радикал; где каждый из указанных пирролидинильного, пиперидинильного, гомопиперидинильного, морфолинильного, пиперазинильного или 4-С_1-4алкилпиперазинильного радикалов может быть необязательно замещен гидроксигруппой или оксогруппой; или

где один или несколько атомов водорода в (с-2), (с-3, (с-4) или (с-5) могут быть заменены радикалом, выбранным из галогена и С_1-6алкила;

R³ означает нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, галоген,

гидроксигруппу, С_1-4алкокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил,

С_1-4алкилоксикарбонил, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил,

С_1-4алкилкарбонил, метанимидамидил, моно- или

ди(С_1-4алкил)метанимидамидил, N-гидроксиметанимидамидил или Het₁;

арил означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый индивидуально выбранный из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-4алкокси, галогена, гидрокси, амино, трифторметила, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила;

Het₁ означает 5-членную кольцевую систему, где один, два, три или четыре члена кольца представляют собой гетероатомы, каждый, индивидуально и независимо, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и где оставшиеся члены кольца представляют атомы углерода, и, где это возможно, любой азот кольца может быть необязательно замещен С_1-6алкилом; любой углеродный атом кольца, каждый, индивидуально и независимо, может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, гидрокси, С_1-4алкокси, галогена, амино, циано, трифторметила, гидроксиС_1-4алкила, цианоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, арилС_1-4алкила, аминоС_2-6алкенила, моно- или

ди(С_1-4алкил)аминоС_2-6алкенила, фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, оксогруппы, тиогруппы; и где любой из указанных выше заместителей: фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил и триазолил может быть необязательно замещен С_1-4алкилом;

Het₂ означает пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, где любой углеродный атом кольца в указанных 6-членных азотсодержащих ароматических кольцах может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила.

В конкретном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ означает цианогруппу; X означает O или NR², где R² означает С_1-10алкильный радикал, замещенный, как указано выше, или R² означает линейный радикал формулы (b-3) или (b-4); n равно 1 и R₃ означает нитрогруппу.

Как использовано в настоящем описании, «С_1-4алкил» в качестве группы или части группы определен как линейная или разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, такая как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «С_1-6алкил» означает С_1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Термин «С_1-10алкил» в качестве группы или части группы охватывает С_1-6алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, 1-гептил, 2-гептил, 2-метил-1-гексил, 2-этил-1-гексил, 1-октил, 2-октил, 2-метил-1-гептил, 2-метил-2-гептил, 1-нонил, 2-нонил, 2-метил-1-октил, 2-метил-2-октил, 1-децил, 2-децил, 3-децил, 2-метил-1-децил и т.п.

Термин «С_1-6алкенил» в качестве группы или части группы определяется как линейная или разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих насыщенные углерод-углеродные связи или по меньшей мере одну двойную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, 2-пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, 1-метил-2-пентен-1-ил и т.п. Термин «С_2-10алкил» в качестве группы или части группы включает С_2-6алкильные группы и их высшие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, такие как, например, гептен-1-ил, 2-гептен-1-ил, 3-гептен-1-ил, октен-1-ил, 2-октен-1-ил, 3-октен-1-ил, нонен-1-ил, 2-нонен-1-ил, 3-нонен-1-ил, 4-нонен-1-ил, децен-1-ил, 2-децен-1-ил, 3-децен-1-ил, 4-децен-1-ил, 1-метил-2-гексен-1-ил и т.п. Предпочтительными являются

С_2-6алкенильные или С_2-10алкенильные группы, содержащие одну двойную связь. В случае присоединения к гетероатому С_2-6алкенильная или С_2-10алкенильная группа предпочтительно присоединена к гетероатому через насыщенный атом углерода. Предпочтительными подгруппами среди С_2-6алкенила или С_2-10алкенила являются

С_3-6алкенил или С_3-10алкенил, которые представляют собой алкенильные группы, определенные в настоящем описании, содержащие от 3 до 6 или от 3 до 10 атомов углерода.

Термин «С_3-7циклоалкил» представляет собой общее обозначение циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

Термин «С_1-4алкандиил» означает двухвалентную линейную и разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил и т.п., а также относится к двухвалентным С_1-4алкильным радикалам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, в частности, таким как метилен, 1,2-этандиил, 1,1-этандиил, 1,2-пропандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил. Аналогично, термин

«С_2-4алкандиил» относится к двухвалентным углеводородным радикалам, содержащим от 2 до 4 атомов углерода. Особый интерес представляют С_1-4алкандиильные группы, в которых атомы углерода, несущие соединяющую их связь, идут друг за другом (в смежном положении), и к ним относятся такие группы, как этилен, пропилен и бутилен.

Термин «С_2-4алкандиокси» относится к линейной и разветвленной цепи насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 2 до 4 атомов углерода и две окси (-O-) группы, например, 1,2-этандиокси (-O-CH₂-CH₂-O-), 1,3-пропандиокси

(-O-CH₂CH₂CH₂-O-), 1,2-пропандиокси (-O-CH₂-CH(CH₃)-O-), 1,4-бутандиокси (-O-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-) и т.п.

Термины «спиро(С_2-4алкандиокси)» и «спиро(диС_1-4алкилокси)» относятся к присоединению С_2-4алкандиокси и диС_1-4алкилоксигрупп к одному и тому же атому углерода, где в первом случае образуется кольцо.

Термин «галоген» представляет собой общее обозначение фтора, хлора, брома или йода.

ГидроксиС_1-6алкильная группа в случае замещения на атоме кислорода или атоме азота предпочтительно представляет собой гидроксиС_2-6алкильную группу, где гидроксигруппа и атом кислорода или азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода.

Термин «метанимидамидил» используется в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts (CAS) и относится к радикалу формулы H₂N-C(=NH)-, который может быть также назван «амидин». Аналогично, термин «N-гидроксиметанимидамидил» используется в соответствии с номенклатурой CAS и относится к радикалу формулы H₂N-C(=N-OH)- или к его таутомеру NH=C(-NH-OН)-, который может быть также назван как «гидроксиамидин».

Термин «гидроксикарбонил» относится к карбоксильной группе (-СOOH).

Арильная группа представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, и, в частности, представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, предпочтительно, фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями.

Het₁ представляет собой, в частности, 5-членную кольцевую систему, определенную выше, где кольцевая система является ароматической. Более конкретно, Het₁ представляет собой 5-членную кольцевую систему, определенную выше, где указанная кольцевая система содержит один атом кислорода, серы или азота, и необязательно один, два или три дополнительных атомов азота, и где оставшиеся члены кольца представлены атомами углерода. Далее, в частности, Het₁ представляет собой ароматическую 5-членную кольцевую систему, определенную выше, где указанная кольцевая система содержит один атом кислорода, серы или азота и необязательно один, два или три дополнительных атома азота и где оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. В каждом из указанных в данном абзаце случаев Het₁ может быть необязательно замещен любым заместителем, определенным в настоящем описании применительно к соединениям формулы (I), а также любым представителем подгрупп соединений формулы (I).

Примеры Het₁ колец включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, каждый из которых индивидуально и независимо может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, гидрокси,

С_1-4алкокси, галогена, амино, циано, трифторметила,

гидроксиС_1-4алкила, цианоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино,

аминоС_1-4алкила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила,

арилС_1-4алкила, аминоС_2-6алкенила,

моно- или ди(С_1-4алкил)аминоС_2-6алкиленила, фуранила, тиенила,

пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила,

изотиазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила,

триазолила, тетразолила, арила, гидроксикарбонила,

аминокарбонила, С_1-4алкилоксикарбонила,

моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, оксо,

тио; и где любой из указанных выше фрагментов: фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил и триазолил может быть необязательно замещен С_1-4алкилом.

Заместители R¹², R¹³, -COOR₄, R^13b, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ на радикалах (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7) и (b-1) могут находиться на атоме углерода в кольце и включают атомы радикалов Q¹. Предпочтительные заместители R¹², R¹², R^13b, R¹⁸, R¹⁹ или R²⁰ не находятся в α-положении относительно атома азота кольца, в частности, в случае, когда любой из указанных заместителей представляет собой оксогруппу, спиро(С_2-4алкандиилдиокси), спиро(диС_1-4алкилокси), -NR^5aR^5b, гидроксигруппу или

С_1-4алкилокси. Особый интерес представляют радикалы (a-2), (a-3), (a-6), (a-7) или (b-1), где заместители R¹², R¹³, R¹⁸ или R¹⁹ расположены на атоме углерода Q¹ или, когда Q¹ означает прямую связь на атоме углерода в кольце, к которому присоединен Q¹.

Соединяющая связь в радикалах (b-3), (a-4), (b-6), (b-1) или (b-2) может быть расположена на любом атоме углерода в кольце, включая атомы радикалов Q¹.

Один или несколько атомов водорода в (с-2), (с-3), (с-4) или (с-5) могут быть заменены радикалом, выбранным из галогена и С_1-6алкила; это указывает на то, что включаются случаи, когда один, два или три атома азота в данных радикалах заменены; в частности, рассматривается случай, когда один или два, чаще всего один из атомов азота в данных радикалах заменен.

Следует отметить, что разные изомеры различных гетероциклов могут охватываться определениями, используемыми в тексте настоящего описания. Например, оксадиазолил может представлять собой 1,2,4-оксадиазолил, или 1,3,4-оксадиазолил, или 1,2,3-оксадиазолил; аналогично тиадиазолил может быть представлен как 1,2,4-тиадиазолил, или 1,3,4-тиадиазолил, или 1,2,3-тиадиазолил; пирролил может представлять собой 1Н-пирролил или 2Н-пирролил.

Следует также отметить, что положение радикала на любом фрагменте молекулы, указываемом в определениях по тексту настоящего изобретения, может быть любым на таком фрагменте, главное, чтобы достигалась химическая стабильность. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил; морфолинил включает 4-морфолинил, 3-морфолинил и 2-морфолинил.

В том случае, когда любые переменные (например, галоген или С_1-4алкил) встречаются более чем один раз в любом из компонентов, то определение каждого из них является независимым.

Термин «пролекарство», как использовано в настоящем описании, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так чтобы получаемый in vivo продукт трансформации данного производного становился активным лекарственным средством, в соответствии с определением, данным для соединений формулы (I). Работа Гудмана и Гилмана (Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p. 13-15)), в которой описаны пролекарства, включена в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительно пролекарства обладают превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и способностью легко метаболизироваться до активных ингибиторов in vivo. Пролекарства соединения по настоящему изобретению получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что получаемые модифицированные формы расщепляются либо путем несложной манипуляции, либо in vivo с образованием исходного соединения.

К числу предпочтительных относятся фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые гидролизуются in vivo и которые получают из указанных соединений формулы (I), содержащих гидрокси- или карбоксильные группы. Гидролизуемый in vivo сложный эфир представляет собой такой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры по карбоксигруппе включают С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С_3-6циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могут быть образованы при любой карбоксильной группе в соединениях по настоящему изобретению.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира распадаются с образованием исходной гидроксильной группы. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси эфиры. Выбор гидролизуемых in vivo групп, образующих сложный эфир для гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, соединенные связью от атома азота в кольце через метиленовую группу в положении 3 или 4 бензоильного кольца.

Для целей терапевтического применения соли соединений формулы (I) включают такие соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, включающие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применения, в частности, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, фармацевтически приемлемые или неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивных солей, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, могут быть получены обычным образом с использованием соответствующих кислот, например, неорганических кислот, таких как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная кислота; полусерная, азотная; фосфорная кислота и другие аналогичные кислоты; или органических кислот, таких как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и аналогичные кислоты.

И наоборот, указанные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие протон кислоты, могут быть превращены в их форму нетоксичной основно-аддитивной соли металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

И наоборот, указанные основно-аддитивные соли могут быть превращены в форму свободной кислоты путем обработки соответствующей кислотой.

Термин «соли» также включает гидраты и формы добавления растворителя, которые соединения по настоящему изобретению могут образовывать. Примеры таких форм включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин «четвертичная аммониевая соль», как использовано в настоящем описании, включает соли четвертичного аммония, которые соединения формулы (I) способны образовывать в ходе реакции между азотом основания в соединении формулы (I) и соответствующим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Могут также использоваться другие реагенты с удобными для удаления группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.

Конкретные соли четвертичного аммония включают соли, полученные на основе групп -NR⁷R⁸-, -NR⁹R¹⁰-, -N(R^5aR^5b)-, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, 4-(С_1-4алкил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил-, NR^16aR^16b или

NR^17aR^17b. Указанные кватернизующие группы могут быть описаны формулами

-(NR⁷R⁸R^8а)⁺, -(NR⁹R¹⁰R^8а)⁺, -(NR^5аR^5bR^8а)⁺, -(NR^16aR^16bR^8а)⁺, -(NR^17aR^17bR^8а)⁺, или , где каждый R^8а независимо означает

С_1-6алкил, арилС_1-6алкил или гидроксиС_1-6алкил, в частности, каждый R^8а независимо означает С_1-6алкил или арилС_1-6алкил.

N-оксидные формы соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут также присутствовать в виде таутомерных форм. Такие формы, хотя явно не указаны в приведенных выше формулах, также включены в объем настоящего изобретения. Например, в рамках определения Het 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, 1,2,4-оксадиазол, может быть замещен гидрокси