Производные (1,10b-дигидро-2-(аминоалкилфенил)-5н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона в качестве ингибиторов вирусной репликации вич

Производные (1,10b-дигидро-2-(аминоалкилфенил)-5н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона в качестве ингибиторов вирусной репликации вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным (5Н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона в качестве ингибиторов вирусной репликации вируса ВИЧ, способам их получения, а также фармацевтическим композициям, их применению в качестве лекарственных средств, и содержащим их диагностическим наборам. Настоящее изобретение относится также к комбинациям настоящих ингибиторов ВИЧ с другими антиретровирусными агентами. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанных соединений в анализах в качестве эталонных соединений или в качестве реагентов. Соединения настоящего изобретения предназначены для предотвращения или лечения инфекции ВИЧ и для лечения СПИДа.

Число людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, насчитывало в декабре 2004 приблизительно 40 миллионов, из которых более чем 37 миллионов являются взрослыми людьми и приблизительно 2,2 миллиона являются детьми в возрасте меньше 15 лет. Число людей, вновь инфицированных ВИЧ, только в 2004 увеличилось до 4,9 миллиона, тогда как 3,1 миллиона людей, заболевших СПИДом, в 2004 умерли. В современной химиотерапии этих людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом, применяют ингибиторы вирусного слияния, а также ферменты обратной транскриптазы (RT) и протеазы. Ввиду появления штаммов ВИЧ, резистентных к современным ингибиторам генерации слияния, RT и протеазы, существует возрастающая потребность в разработке новых и улучшенных противовирусных средств с разными механизмами действия.

ЕР 1359147 относится к бензоксазинонам, в частности 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-онам или их стереоизомерным формам или смесям, или фармацевтически приемлемым солям, которые предназначены для применения в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, содержащим их фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, способам применения их для лечения вирусной инфекции или в качестве стандарта или реагента для анализа, способам их получения и промежуточным соединениям для их получения.

Orlov V.D. et al. (1991) описали замещенные 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-c]-1,3-бензоксазины, в частности (1,10b-дигидро-2-фенил-5Н-пиразоло[1,5-c]-1,3-бензоксазин-5-ил)фенилметаноны, обладающие потенциальной физиологической активностью.

ЕР 0563733 относится к применению известных 7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновых кислот и их эфиров в качестве лекарственных средств, обладающих противовирусной активностью.

Задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление ингибиторов вирусной репликации вируса ВИЧ.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I)

и их N-оксидам, стереоизомерным формам и солям,

где

а равно нулю, 1, 2, 3, 4 или 5;

L представляет собой С_1-4алкандиил;

R¹ представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-10циклоалкила, аминогруппы и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-12циклоалкила, Het и арила;

R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила, аминогруппы и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-12циклоалкила, Het и арила; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, которые, каждый по отдельности, выбраны из атома азота, кислорода или серы, и где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом, С_2-10алкенилом, С_2-10алкинилом, С_3-12циклоалкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом, Het, арилом или С_1-10алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила, аминогруппы и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-12циклоалкила, Het и арила;

R³ представляет собой карбоксил, галоген, нитро, С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, полигалогенС_1-10алкил, циано, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, аминокарбонил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный С_1-10алкилом, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-12циклоалкила, Het и арила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-10алкила, полигалогенС_1-10алкила, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-10алкилкарбонила, карбоксила, С_1-10алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-10алкилом;

Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, которые, каждый по отдельности, выбраны из атома азота, кислорода или серы, и где гетероцикл может быть необязательно замещен одним или, когда возможно, более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-10алкила, полигалогенС_1-10алкила, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-10алкилкарбонила, карбоксила, С_1-10алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-10алкилом.

Используемый в данном описании термин «галоген» как группа или часть группы является общим для фтора, хлора, брома или йода. Термин «полигалоген», используемый в данном описании в качестве приставки, означает радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примеры использования термина «полигалоген» в качестве приставки к радикалу включают, например, полигалогенС_1-10алкил, полигалогенС_1-6алкил, полигалогенС_1-4алкил и т.п. Особо представляющими интерес полигалогеналкилами являются дифторметил и трифторметил.

Термин «С_1-4алкил» как группа или часть группы означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие 1-4 атома углерода. Примеры таких С_1-4алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «С_1-6алкил» как группа или часть группы означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода. Примеры таких С_1-6алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метилбутил, пентил, изоамил, гексил, 3-метилпентил и т.п.

Термин «С_1-10алкил» как группа или часть группы означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие 1-10 атомов углерода. Примеры таких С_1-10алкильных радикалов включают примеры С_1-6алкильных радикалов и гептил, октил, нонил, децил, 3-этилгептил и т.п.

Термин «С_2-6алкенил» как группа или часть группы означает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и содержащие 2-6 атомов углерода. Примеры таких С_2-6алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 3-метил-2-пентенил и т.п.

Термин «С_2-10алкенил» как группа или часть группы означает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и содержащие 2-10 атомов углерода. Примеры таких С_2-6алкенильных радикалов включают примеры С_2-6алкенила и 2-гептенил, 3-гептенил, 3-октенил, 4-октенил, 4-ноненил, 4-деценил и т.п.

Термин «С_2-6алкинил» как группа или часть группы означает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну тройную связь и содержащие 2-6 атомов углерода. Примеры таких С_2-6алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, изобутинил, 2-метил-1-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 3-метил-2-пентинил и т.п.

Термин «С_2-10алкинил» как группа или часть группы означает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну тройную связь и содержащие 2-10 атомов углерода. Примеры таких С_2-10алкинильных радикалов включают примеры С_2-6алкинила и 2-гептинил, 3-гептинил, 3-октинил, 4-октинил, 4-нонинил, 4-децинил и т.п.

Термин «С_1-2алкандиил» как группа или часть группы означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие 1 или 2 атома углерода, такие как, например, метилен, этан-1,2-диил и т.п.

Термин «С_1-4алкандиил» как группа или часть группы означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как примеры С_1-2алкандиильных радикалов и пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил и т.п.

Термин «С_3-7циклоалкил» как группа или часть группы означает карбоциклические или спирокарбоциклические одновалентные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода в главной цепи карбоцикла или спирокарбоцикла. Примеры таких С_3-7циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2.4]гептанил, циклогептил и т.п.

Термин «С_3-12циклоалкил» как группа или часть группы означает карбоциклические или спирокарбоциклические одновалентные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 12 атомов углерода в главной цепи карбоцикла или спирокарбоцикла. Примеры таких С_3-12циклоалкильных радикалов включают примеры С_3-7циклоалкила и циклооктил, циклононил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[5.5]ундецил, циклододецил, спиро[5,6]додецил и т.п.

Примеры 5- или 6-членных гетероциклов, обозначаемых Het, включают, но не ограничиваются перечисленным, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин, имидазол, тиазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, изоксазол, пиразол, фуран, тиофен, пиррол, хинолин, изохинолин, бензоксазол, изобензоксазол, бензотиазол, изобензотиазол, бензимидазол, бензотриазол, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, гомопиперидин, гомопиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидротиенил. Каждый из обозначенных Het и указанных в качестве примеров гетероциклов может быть необязательно дополнительно замещен.

Предполагается, что используемый в данном описании термин С(=О) означает карбонильную часть и термин S(=O)₂ означает сульфонильную часть. Используемый в данном описании термин «гидрокси» означает -ОН, термин «нитро» означает -NO₂, термин «циано» означает -CN, термин «тио» означает -S, термин «оксо» означает =О.

Имеется в виду, что всякий раз термины «один или несколько заместителей» или «замещенный», используемые при обозначении соединений формулы (I), указывают, что один или несколько атомов водорода у атома, указанного в выражениях, использующих «один или несколько заместителей» или «замещенный», заменены с выбором из указанной групп, при условии, что не превышено нормальное число валентностей данного атома, и что замещение приводит к получению химически стабильного соединения, т.е. соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до необходимой степени чистоты из реакционной смеси и превращение в терапевтический агент.

Для терапевтических целей пригодными солями соединений настоящего изобретения являются соли, где противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый ион, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения, можно подходящим образом получать с использованием подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, мало новая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы кислотно-аддитивных солей можно превратить обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения настоящего изобретения, содержащие кислотный протон, можно также превратить в форму нетоксичной соли металла или амино-аддитивной соли обработкой подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, аммониевые соли, четвертичные аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

И наоборот, указанные формы основно-аддитивных солей можно превратить обработкой подходящей кислотой в форму свободной кислоты.

Термин «соли» включает также гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Термин «соли» включает также продукты кватернизации атомов азота настоящих соединений. Основный атом азота можно кватернизировать любым агентом, известным специалисту в данной области, включающим, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, алкилгалогениды с длинной цепью и арилалкилгалогениды.

Имеется в виду, что формы N-оксидов настоящих соединений включают соединения, где один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид.

Настоящие соединения могут существовать также в их таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя они непосредственно не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Термин «стереохимически изомерные формы» соединений настоящего изобретения, используемый в данном описании ранее, означает все возможные соединения, составленные из тех же самых атомов, связанных той же самой последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не являются взаимообмениваемыми и которые могут иметь соединения настоящего изобретения. Если не указано или не оговорено особо, химическое определение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Предполагается, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, как в чистой форме, так и в форме смеси друг с другом, включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, приведенных в данном описании, определяют как изомеры, по существу не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы такой же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 80% одного изомера и максимум 20% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 94% до 100% и наиболее конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать аналогичным образом, но в данном случае имеющие отношение к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку, соответственно, рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения можно получить согласно методикам, известным в данной области. Например, энантиомеры можно разделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифическим образом. Предпочтительно, если нужен определенный стереоизомер, указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В таких способах подходящим образом следует использовать энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений настоящего изобретения можно разделить на индивидуальные диастереомеры общепринятыми методами. Подходящими физическими методами разделения, которые можно использовать подходящим образом, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Соединения могут содержать один или несколько асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Абсолютную конфигурацию каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях, можно указать стереохимическими обозначениями R и S, причем эти обозначения R и S соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.

Подразумевается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые представляют собой атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Имеется в виду, что всякий раз используемые в настоящем описании термины «настоящие соединения», «соединения настоящего изобретения», «соединения формулы (I)» или аналогичные термины, включают соединения формулы (I), их N-оксиды, их стереоизомерные формы, их соли или любую их подгруппу.

Представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где а равно нулю, 1 или 2, более конкретно, где а равно нулю или 1.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где R¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-7циклоалкил, Het, арил или С_1-6алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7циклоалкила, аминогруппы и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила или С_3-7циклоалкила, особенно соединения, где R¹ представляет собой С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, Het, арил или С_1-6алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7циклоалкила и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-12циклоалкил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7циклоалкила, аминогруппы и моно- и дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила; особенно соединения, где R² представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_1-6алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из арилов.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом, Het, арилом или С_1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7циклоалкила, аминогруппы и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, Het и арила; в особенности соединения, где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-6алкилом, замещенным арилом; более конкретно соединения, где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, индолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-7циклоалкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом, Het, арилом или С_1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7циклоалкила, аминогруппы и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, Het и арила; и еще более конкретно, соединения, где R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, индолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-6алкилом, замещенным арилом.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где R³ представляет собой карбоксил, галоген, нитро, С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, полигалогенС_1-4алкил, циано, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, аминокарбонил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный С_1-6алкилом, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, Het и арила; в особенности соединения, где R³ представляет собой галоген, нитро, С_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, полигалогенС_1-4алкил, циано, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилкарбонила, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; в особенности соединения, где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, нитро, циано, галогена, аминогруппы, моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из С_1-6алкила.

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, которые, каждый по отдельности, выбраны из атома азота, кислорода или серы, и где гетероцикл может быть необязательно замещен одним или, когда возможно, более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилкарбонила, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-12циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; в особенности соединения, где Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, которые, каждый по отдельности, выбраны из атома азота, кислорода или серы, и где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом; более конкретно соединения, где Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, имидазолинила, диоксоланила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, диоксоланила, морфолинила, тиоморфолинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен одним или, когда возможно, более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилкарбонила, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; еще более конкретно, соединения, где Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, имидазолинила, диоксоланила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, диоксоланила, морфолинила, тиоморфолинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом.

Следующими, представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, где Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен одним или, когда возможно, более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонила, нитро, циано, галогена, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкилкарбонила, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминогруппы моно- или дизамещенной аминогруппы, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из фенила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; в особенности соединения, где Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-6алкилом.

Подходящими подгруппами соединений являются соединения формулы (I), соответствующие одному или нескольким следующим условиям:

а) а равно нулю или 1;

b) R¹ представляет собой С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила;

с) R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил или С_1-10алкил, замещенный арилом;

d) R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-10алкилом, замещенным арилом;

е) L представляет собой С_1-2алкандиил;

f) R³ представляет собой галоген, нитро, С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, полигалогенС_1-10алкил, циано, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил;

g) арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-10алкилокси, галогена, моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители любой из аминогрупп, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила;

h) Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, которые, каждый по отдельности, выбраны из атома азота, кислорода или серы, и где гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом.

Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или их подгруппа, такие как представляющие интерес соединения, указанные выше, где часть -С(=О)-NR¹R² находится в параположении кольца фенила, которое связано с положением 2 структуры 1,9b-дигидро-5-окса-3,3а-диазациклопента[a]нафталина (называемой также структурой 1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазина), как показано на приведенной ниже фигуре соединением формулы (Ia)

Другими конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или любая их подгруппа, такие как представляющие интерес соединения, указанные выше, где а равно нулю или 1 и R представляет собой галоген, нитро, С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, полигалогенС_1-10алкил, циано, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил.

Другими конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любая их подгруппа, такие как представляющие интерес соединения, указанные выше, где R¹ представляет собой С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила; R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил или С_1-10алкил, замещенный арилом; или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-10алкилом, замещенным арилом.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любая их подгруппа, такие как представляющие интерес и конкретные соединения, указанные выше, где

а равно нулю или 1;

R¹ представляет собой С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила;

R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил или С_1-10алкил, замещенный арилом; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-10алкилом, замещенным арилом;

R³ представляет собой галоген, нитро, С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, полигалогенС_1-10алкил, циано, С_1-10алкилокси, С_1-10алкилтио, С_1-10алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любая их подгруппа, такие как представляющие интерес и конкретные соединения, указанные выше, где

а равно нулю или 1;

R¹ представляет собой С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, Het, арил или С_1-10алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12циклоалкила и моно- или дизамещенной аминогруппы, где заместители аминогруппы, каждый по отдельности, выбраны из С_1-10алкила;

R² представляет собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил или С_1-10алкил, замещенный арилом; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10алкилом, С_1-6алкилоксикарбонилом или С_1-10алкилом, замещенным арилом;

R³ представляет собой галоге