Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации вируса гепатита C (HCV). Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения таких соединений и композиций.

Во всем мире вирус гепатита C служит основной причиной хронического заболевания печени и стал центром внимания значительного количества медицинских исследований. HCV является представителем семейства вирусов Flaviviridae из рода hepacivirus и является близкородственным роду flavivirus, который включает в себя ряд вирусов, участвующих в заболеваниях человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству pestivirus вирусов животных, которое включает в себя вирус диареи быков (BVDV). HCV представляет собой позитивно-смысловой, однонитевой РНК, содержащий вирус с геномом приблизительно из 9600 оснований. Геном содержит как 5'-, так и 3'-нетранслируемые области, которые воспроизводят вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единый полипротеин длиной приблизительно из 3010-3030 аминокислот. Полипротеин содержит продукты, которые кодируются десятью генами и генерируются из полипротеина-предшественника в результате целой серии ко- и пост-трансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованных как хозяйскими, так и вирусными протеазами. Вирусные структурные протеины включают в себя ядерный нуклеокапсидный протеин и два оболочечных гликопротеина E1 и E2. Неструктурные (NS) протеины обуславливают некоторые жизненно важные вирусные ферментативные функции (геликаза, полимераза, протеаза), а также протеины с неизвестной функцией. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой РНК-полимеразой, представленной неструктурным протеином 5b (NS5B). Было доказано, что кроме полимеразы важными для репликации РНК HCV являются функции вирусной геликазы и протеазы, обе из которых представлены бифункциональным NS3-протеином. Кроме сериновой протеазы NS3, HCV кодирует также и металлопротеиназу в NS2-области.

После первоначальной острой инфекции у большинства инфицированных развивается хронической гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, хотя не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие достаточно интенсивного ответа T-лимфоцитов и высокая предрасположенность вируса к мутации, по-видимому, способствуют высокой скорости распространения хронической инфекции. Хронический гепатит может прогрессировать до фиброза печени, приводя на конечной стадии заболевания к циррозу печени и HCC (гепатоклеточной карциноме), что является главной причиной трансплантации печени.

Существует 6 основных генотипов HCV и более 50 подтипов, которые географически распространены неодинаково. Тип 1 HCV представляет собой генотип, преобладающий в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие трудности в разработке вакцин и недостаточный ответ на терапию.

Передача вируса HCV может происходить через контакт с зараженной кровью или кровепродуктами, например, после переливания крови или внутривенного введения лекарственного средства. Внедрение диагностических тестов, применяемых при скрининге крови, ведет к снижению частоты случаев HCV после переливания. Однако с учетом медленного прогресса в отношении болезни печени в конечной стадии, существующие инфекции будут сохраняться в течение десятилетий, обеспечивая серьезное медицинское и экономическое бремя.

Современные терапии HCV основаны на (пегилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Такая комбинированная терапия дает в результате долговременный ответ на вирус более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных вирусами генотипов 2 и 3. Наряду с ограниченной эффективностью в отношении HCV типа 1 такая комбинированная терапия имеет значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные эффекты включают в себя гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых способах лечения.

Недавно в качестве клинических кандидатов внимание привлекли два пептидомиметика-ингибитора HCV-протеазы, а именно, BILN-2061, описанный в заявке WO 00/59929, и VX-950, описанный в заявке WO 03/87092. Ряд подобных ингибиторов HCV-протеазы также описан в научной и патентной литературе. В настоящее время уже очевидно, что продолжительное введение BILN-2061 или VX-950 способствует селекции мутантов HCV, которые резистентны к соответствующему лекарственному средству, так называемых мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Такие мутанты, «ускользающие» от лекарственного средства, имеют характерные мутации в геноме HCV-протеазы, а именно D168V, D168A и/или A156S. Соответственно, чтобы обеспечить потерпевших неудачу пациентов вариантами лечения, требуются дополнительные лекарственные средства с другими характеристиками резистентности, а комбинированная терапия с помощью нескольких лекарственных средств, вероятно, станет нормой в будущем, даже для терапии первого порядка.

Кроме того, опыт работы с ВИЧ-лекарственными средствами и, в частности, с ингибиторами ВИЧ-протеазы, делает акцент на том факте, что недостаточно оптимальная фармакокинетика и сложные схемы приема лекарственного средства быстро приводят к нечаянным ошибкам в соблюдении требований приема. Это, в свою очередь, означает, что 24-часовая минимальная концентрация (минимальная концентрация в плазме) соответствующих лекарственных средств при схеме приема против ВИЧ часто опускается ниже пороговых значений IC₉₀ или ED₉₀ в течение значительных отрезков дня. Считается, что 24-часовой минимальный пороговый уровень, составляющий, по меньшей мере, IC₅₀, и более реалистично, IC₉₀ или ED₉₀, имеет существенное значение для сдерживания роста мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Достижение нужной фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства для обеспечения таких минимальных пороговых уровней, предъявляет строгие требования к созданию (к дизайну) лекарственных средств. Сильная природа пептидомиметиков-ингибиторов HCV-протеазы известного уровня техники с многократными пептидными связями создает фармакокинетические затруднения для эффективных схем приема лекарственного средства.

Необходимы ингибиторы HCV, которые могут преодолеть недостатки современной HCV-терапии, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, появление резистентности и ошибки в соблюдении требований приема.

В заявке WO 05/010029 описаны азапептидные макроциклические ингибиторы сериновой протеазы гепатита С, фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, предназначенные для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции; и способы лечения HCV-инфекции у субъекта путем введения фармацевтической композиции, содержащей предпочтительно соединения по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые эффективны не только с точки зрения их активности в качестве ингибиторов HCV, но также с точки зрения их хорошей клеточной проницаемости и сопутствующей биодоступности.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые можно представить формулой (I)

к их N-оксидам, солям и стереохимическим изомерным формам, в которой каждая пунктирная линия (представленная как ----) представляет собой необязательную двойную связь;

X представляет собой N, CH и, когда X содержит двойную связь, он представляет собой C;

R ¹ представляет собой арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где упомянутая кольцевая система содержит один атом азота и необязательно один-три дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и где остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где упомянутая кольцевая система необязательно может быть замещена на любом кольцевом атоме углерода или азота одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С_3-7-циклоалкила, арила, Het, -С(=О)NR^4аR^4b, -С(=О)R⁶, -С(=О)ОR^5а и C_1-6-алкила, необязательно замещенного С_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -С(=О)NR^4аR^4b, NR^4аR^4b, -С(=О)R⁶, -NR^4аС(=О)R⁶, -NR^4аSО_pR⁷, -SО_pR⁷,

-SО_pNR^4аR^4b, -С(=О)ОR⁵ или -NR^4аС(=О)ОR^5а; и где заместители на любом атоме углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из -ОR⁸, -SR⁸, галогена, полигалоген-C_1-6-алкила, оксо, тио, циано, нитро, азидо, -NR^4аR^4b, -NR^4аС(=О)R⁶, -NR^4аSО_pR⁷,

-SО_pR⁷, -SО_pNR^4аR^4b, -С(=О)ОН и -NR^4аС(=О)ОR^5а;

L представляет собой непосредственную связь, -О-, -О-С_1-4-алкандиил, -О-С(=О)-, -О-С(=О)-NR^4а- или -О-С(=О)-NR^4аС_1-4-алкандиил-;

R ² представляет собой водород, -ОR⁵, -С(=О)ОR⁵, -С(=О)R⁶,

-С(=О)NR^4аR^4b, -С(=О)NНR^4с, -NR^4аR^4b, -NНR^4с, -NR^4аSО_pNR^4аR^4b,

-NR^4аSО_pR⁷ или -В(ОR⁵)₂;

R ³ представляет собой водород и, когда X представляет собой C или CH, R ³ также может представлять собой C_1-6-алкил;

n равно 3, 4, 5 или 6;

р равно 1 или 2;

каждый из R ^4a и R ^4b независимо представляет собой водород, С_3-7-циклоалкил, арил, Het, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, С_1-4-алкокси, циано, полигалоген-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкилом, арилом или Het; или R ^4a и R ^4b , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

R ^4c представляет собой C_3-7-циклоалкил, арил, Het, -O-C_3-7-циклоалкил, -O-арил, -O-Het, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси, где каждый упомянутый C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси необязательно может быть замещен -C(O)OR⁵, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R ⁵ представляет собой водород; C_2-6-алкенил; Het; C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом; или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R ^5a представляет собой C_2-6-алкенил, C_3-7-циклоалкил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R ⁶ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или арил;

R ⁷ представляет собой водород; полигалоген-C_1-6-алкил; арил; Het; C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом; или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

арил в виде группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидрокси, C_1-6-алкокси, полигалоген-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, C_1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонила, азидо, меркапто, C_3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильная и пиперидинильная группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино;

Het в виде группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы; упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно может быть конденсировано с бензольным кольцом, и в котором группа Het в целом необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидрокси, C_1-6-алкокси, полигалоген-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, C_1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонила, C_3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино.

Соединения по настоящему изобретению обладают неожиданными свойствами, поскольку, несмотря на их пониженную структурную гибкость, они являются активными лекарственными средствами против HCV. Это противоречит превалирующему в настоящее время мнению, согласно которому считается, что у менее активных лекарственных средств ожидаются менее гибкие макроциклические кольца.

Соединения по настоящему изобретению, обладающие относительно низкой молекулярной массой, легко синтезируются, исходя из исходных материалов, которые имеются в продаже или легко доступны благодаря процедурам синтеза, известным в данной области.

Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (I), N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и их стереохимически изомерных форм, их промежуточных продуктов и применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым, их N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и их стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим носитель и эффективное против вируса количество указанного здесь соединения формулы (I). Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения, предназначенным для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации вышеупомянутых соединений с другими средствами против HCV.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства, предназначенного для ингибирования репликации HCV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного упомянутым способом, включающим введение эффективного количества соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм.

Если не указано иначе, в качестве применяемых выше и в дальнейшем используются следующие определения.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «полигалоген-C_1-6-алкил» в виде группы или части группы, например, в полигалоген-C_1-6-алкокси, определяется как моно- или полигалогензамещенный C_1-6-алкил, в частности, C_1-6-алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогенов, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфтор-C_1-6-алкильные группы, которые представляют собой C_1-6-алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В том случае, когда к алкильной группе присоединяется более одного атома галогена, в пределах определения полигалоген-C_1-6-алкила атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными.

Применяемый здесь термин «C_1-4-алкил» в виде группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «C_1-6-алкил» охватывает C_1-4-алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Среди C_1-6-алкильных групп интерес представляет C_1-4-алкил.

Термин «C_2-6-алкенил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Среди C_2-6-алкенильных групп интерес представляет C_2-4-алкенил.

Термин «C_2-6-алкинил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Среди C_2-6-алкинильных групп интерес представляет C_2-4-алкинил.

C_3-7-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу. Когда C_3-7-циклоалкил является заместителем на арильной группе или Het, он, в частности, представляет собой циклопропил.

C_1-6-алкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п. Среди C_1-6-алкандиильных групп интерес представляет C_1-4-алкандиил.

C_1-6-алкокси означает C_1-6-алкилокси, в которой C_1-6-алкил имеет указанное выше значение.

Уже применяемый здесь термин (=O) или оксо образует карбонильный фрагмент, когда присоединяется к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, когда присоединяется к атому серы, и сульфонильный фрагмент, когда два упомянутых «оксо» присоединяются к атому серы. Всякий раз, когда кольцо или кольцевая система замещена оксо-группой, атом углерода, с которым соединяется оксо-группа, представляет собой насыщенный атом углерода.

Бивалентный радикал L может представлять собой -O-C_1-4-алкандиил-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a- или -O-C(=O)-NR^5a-C_1-4-алкандиил-; такие бивалентные радикалы, в частности, присоединяются к пирролидиновому фрагменту с помощью своего атома кислорода.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, который указан в данном описании и формуле изобретения. Примеры Het включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолилтриазинил или любой из таких гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, таких как индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиразолил и т.п. Среди радикалов Het представляют интерес те радикалы, которые являются ненасыщенными, в частности, радикалы, имеющие ароматический характер. Дополнительный интерес представляют те радикалы Het, которые являются моноциклическими.

В предыдущем и следующем параграфе подразумевается, что каждый из радикалов Het или R¹ необязательно может быть замещен некоторым числом и видом заместителей, упоминаемых в описаниях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). В данном и следующем параграфе подразумевается, что некоторые из радикалов Het или R¹ могут быть замещены одним, двумя или тремя гидрокси-заместителями. Такие гидрокси-замещенные кольца могут существовать в виде своих таутомерных форм, содержащих кетогруппы. Например, 3-гидроксипиридазиновый фрагмент может существовать в виде своей таутомерной формы 2H-пиридазин-3-она. Некоторые примеры кето-замещенных радикалов Het или R¹ представляют собой 1,3-дигидробензимидазол-2-он, 1,3-дигидроиндол-2-он, 1H-индол-2,3-дион, 1H-бензо[d]изоксазол, 1H-бензо[d]изотиазол, 1H-хинолин-2-он, 1H-хинолин-4-он, 1H-хиназолин-4-он, 9H-карбазол и 1H-хиназолин-2-он. Когда Het представляет собой пиперазинил, он предпочтительно замещен в своем 4-положении заместителем, связанным с 4-азотом с помощью атома углерода, например, 4-C_1-6-алкилом, 4-полигалоген-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилкарбонилом, C_3-7-циклоалкилом.

Как указано в данном описании и формуле изобретения, R¹ может представлять собой насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему. Примеры упомянутой моноциклической или бициклической кольцевой системы включают в себя, например, любые из циклов, упомянутых в предыдущем параграфе в качестве примеров радикала Het, и дополнительно любые из моноциклических гетероциклов, упомянутых в предыдущем параграфе, конденсированных с пиридилом или пиримидинилом, например, такие как пирролопиридин (в частности, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин), нафтиридин (в частности, 1,8-нафтиридин), имидазопиридин (в частности, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин), пиридопиримидин, пурин (в частности, 7H-пурин) и т.п.

Представляющие интерес радикалы Het или R¹ включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил или любой из таких гетероциклов, конденсированный с бензольным кольцом, такой как индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензoтиазолил, бензоксадиазолил, бензoтиадиазолил, бензoфуранил, бензoтиенил.

Когда Het представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил, такие радикалы предпочтительно присоединяются посредством своего атома азота (то есть 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный пиперазин-1-ил).

Каждый из «арилов» указан выше и предпочтительно представляет собой фенил, замещенный указанными выше заместителями. Такое определение в равной степени применимо к арил-C_1-6-алкилу, который, в частности, может представлять собой арилметил, например бензил.

Следует отметить, что положения радикалов на любом молекулярном фрагменте, применяемом в определениях, могут находиться на таком фрагменте, где угодно, при условии, что он химически стабилен.

Если не указано иначе, радикалы, применяемые в определениях переменных, включают в себя все возможные изомеры. Например, пиридил включает в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает в себя 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная в любом составляющем элементе встречается более одного раза, каждое определение является независимым.

Всякий раз, когда в дальнейшем применяется термин «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения» или подобные термины, это означает, что они включают в себя соединения формулы (I), каждую и любую из их подгрупп, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Один из вариантов осуществления изобретения включает в себя соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), а также N-оксиды, соли в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант осуществления изобретения включает в себя соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), а также соли в виде их возможных стереоизомерных форм.

Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм. Применяемый здесь термин «стереохимически изомерные формы» определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не являются взаимно заменяемыми и которыми соединения формулы (I) могут обладать.

При ссылке на примеры, в которых для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе применяется (R) или (S), соединение рассматривается в целом и без отрыва заместителя.

Если не упомянуто или не указано иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми упомянутое соединение может обладать. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры упомянутого соединения. Разумеется, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистой форме, так и смешанные друг с другом подлежат включению в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые здесь упоминаются, определяются как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры упомянутых соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера, по меньшей мере, от 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до избытка стереоизомера 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого изомера), более конкретно, - к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера от 90% вплоть до 100%, еще более конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 94% вплоть до 100%, и наиболее конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 97% вплоть до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» в обсуждаемом вопросе следует понимать подобным образом, однако в таком случае они относятся, соответственно, к избытку энантиомера и избытку диастереомера в смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по данному изобретению можно получать путем применения известных в данной области процедур. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга с помощью избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфокислота. Альтернативно энантиомеры можно разделять с помощью хроматографических способов, применяя хиральные неподвижные фазы. Упомянутые чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что происходит стереоспецифическая реакция. Если требуется определенный стереоизомер, предпочтительно упомянутое соединение синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В таких способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) можно получать по отдельности с помощью традиционных способов. Подходящими физическими способами разделения, которые преимущественно можно использовать, например, являются избирательная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых из соединений формулы (I), их N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, применяемых для их получения, абсолютные стереохимические конфигурации экспериментально не определялись. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, рентгенодифракционный метод.

Также разумеется, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве обычного примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя C-13 и C-14.

Применяемый на всем протяжении данного текста термин «пролекарство» означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что полученный в результате продукт биотрансформации производного в организме (in vivo) представляет собой активное лекарственное средство, которое определено в соединениях формулы (I). Здесь включена ссылка на публикацию авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8-е издание, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», стр. 13-15), описывающая пролекарства в целом. Пролекарства предпочтительно обладают прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и в процессе обмена веществ в организме (in vivo) легко превращаются в активные ингибиторы. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получать путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы они расщеплялись до исходного соединения либо с помощью обычной манипуляции, либо в организме (in vivo).

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, сложноэфирные пролекарства, которые гидролизуются в организме (in vivo) и являются производными от тех соединений формулы (I), которые содержат гидрокси- или карбоксильную группу. Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксигруппы включают в себя сложные C_1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый, сложные C_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например сложные пивалоилоксиметиловые, фталидиловые эфиры, сложные C_3-8-циклоалкоксикарбонилокси-C_1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; сложные 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и сложные C_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовывать в соединениях по данному изобретению на любой карбоксигруппе.

Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, простые α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира в организме (in vivo) разлагаются, давая при этом исходную гидроксигруппу. Примеры простых α-ацилоксиалкиловых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор гидролизуемого в организме (in vivo) сложного эфира, образующего группы для гидрокси, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают в себя морфолинo- и пиперазиногруппы, соединенные с кольцевым атомом азота посредством метиленовой группы в 3- или 4-положении бензоильного кольца.

Соли соединений формулы (I) для терапевтического применения представляют собой те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако также могут найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Разумеется, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований содержат терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно удобно получать путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная (гликолевая), молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (то есть бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

С другой стороны, упомянутые формы солей путем обработки подходящим основанием можно преобразовывать в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями также можно преобразовывать в формы их аддитивных солей с нетоксичными металлами или аминами. Формы подходящих солей оснований включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Применяемый выше термин "аддитивная соль" также включает в себя сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли способны образовывать. Такие сольваты представляют собо