2522586 - Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике

Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C₁-C₁₀)-алкил-, (C₁-C₁₀)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C₁-C₄)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C₁-C₁₀)-алкильные, (C₃-C₁₄)-циклоалкильные, (C₄-C₂₀)-циклоалкилалкильные, (C₂-C₁₉)-циклогетероалкильные, (C₃-C₁₉)-циклогетероалкилалкильные, (C₆-C₁₀)-арильные, (C₇-C₂₀)-арилалкильные, (C₁-С₉)-гетероарильные, (С₂-C₁₉)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na⁺/H⁺. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.

Реферат

Изобретение относится к замещенным аминоинданам и их аналогам и к их применению в фармацевтике. Лекарственные препараты, содержащие соединения этого типа, применимы для профилактики или лечения разнообразных заболеваний.

Известные ингибиторы NHE3 получают, например, из соединений типа ацилгуанидинов (ЕР 0825178), норборниламинов (WO 01/44164), 2-гуанидино-хиназолинов (WO 01/79186, WO 03/051866), бензамидинов (WO 01/21582, WO 01/72742), 4-фенилтетрагидроизохинолинов (WO 06/074813) или бензимидазолов (WO 03/101984). Скваламин, также известный как ингибитор NHE3 (М.Donowitz и др., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), вероятно, имеет не прямой, а косвенный механизм действия, и, соответственно, его действие достигает максимальной силы только через один час.

На основании этого было неожиданно обнаружено, что соединения формулы I являются отличными ингибиторами натрий-водородного обменника (NHE), в особенности натрий-водородного обменника подтипа 3 (NHE3). Соответственно, в изобретении предложены соединения формулы I:

в которой:

А обозначает шести-десятичленный арильный радикал или пяти-десятичленный гетероарильный радикал, при этом арильный и гетероарильный радикалы могут являться моно- или бициклическими, а гетероарильный радикал может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,

при этом один или несколько атомов водорода в упомянутых моно- или бициклических арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₁₀)-алкил-, (С₂-С₁₀)-алкенил-, (С₂-С₁₀)-алкинил-, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил-, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилокси-, (C₁-С₁₀)-алкокси-, (С₁-С₁₀)-алкилтио-, (С₆-С₁₄)-арил-, (С₂-С₁₃)-гетероарил, -CN, -NR13R14, -C(O)R12, -SF₅, -S(O)_nR12, -C(O)OR12, -C(O)NR13R14, -S(O)_nNR13R14,

две соседние радикальные группы R1 также могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный (С₅-С₁₀)-циклоалкильный радикал или насыщенный или частично ненасыщенный (С₂-С₉)-циклогетероалкильный радикал, при этом циклогетероалкильный радикал может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 один атом серы,

упомянутые алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, циклоалкилалкилокси, циклогетероалкильные, алкокси и алкилтиорадикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько раз замещены на F, ОН или (С₁-С₁₀)-алкокси,

В обозначает радикал с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей:

шести-десятичленные арильные радикалы,

пяти-десятичленные гетероарильные радикалы,

трех-десятичленные циклоалкильные радикалы,

девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильные радикалы,

восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильные радикалы,

трех-десятичленные циклогетероалкильные радикалы,

девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы и

восьми-четырнадцатичленные циклогетероалкилгетероарильные радикалы,

при этом циклоалкильные или циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,

один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы, (С₁-С₁₀)-алкокси радикалы, (C₁-С₁₀)-алкилтиорадикалы, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилокси, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С₃-С₁₁)-циклоалкилокси радикалы, (С₂-С₁₁)-циклогетероалкилокси радикалы, (С₆-С₁₀)-арильные радикалы, (C₁-C₉)-гетероарильные радикалы, (С₉-С₁₄)-циклоалкиларильные радикалы, (C₅-C₁₃)-циклоалкилгетероарильные радикалы, (С₇-С₁₃)-циклогетероалкиларильные радикалы, (С₄-С₁₂)-циклогетероалкилгетероарильные радикалы,

циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а один или несколько атомов водорода в упомянутых радикальных группах R5 может быть заменен дополнительными радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей радикальные группы R11,

R5 также может представлять собой один или несколько радикалов, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей ОН1 (=O), NH₂, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), S(O)_nR16, -S(O)₂NR17R18,

R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут представлять собой радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₆-С₁₀)-арильные, (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы,

при этом все они могут быть независимо друг от друга замещены на ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR12-S(O)₂-R13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (C₂-C₁₉)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил и (C₁-C₉)-гетероарил, и

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа O-, -S(O)_n-,=N- и -NR15-,

образованное гетероциклическое соединение может быть один или несколько раз независимо друг от друга замещено на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых независимо друг от друга в свою очередь может содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

L обозначает ковалентную связь или алкиленовую мостиковую связь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может независимо друг от друга содержать один или несколько заместителей из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (=O) и F,

при этом алкильные, циклоалкильные и циклоалкилалкильные радикалы могут быть один или несколько замещены на F,

Х обозначает группу -N(R6)-, -O-, -S(O)_n- или алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода, в которой R6 может представлять собой водород или (С₁-С₁₀)-алкильный, (С₃-С₁₄)-циклоалкильный, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильный радикал, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, или R6 может представлять собой -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14,

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F, (C₁-С₁₀)-алкильный и (С₁-С₁₀)-алкокси радикал, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько замещены на F,

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкенильные радикалы, (С₂-С₁₀)-алкинильные радикалы, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные радикалы, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные радикалы, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные радикалы, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С₆-С₁₀)-арильные радикалы, (С₇-С₂₀)-арилалкильные радикалы, (С₁-С₉)-гетероарильные радикалы, (С₂-С₁₉)-гетероарилалкильные радикалы,

при этом радикалы R3 и R4 независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, NH₂, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13- S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -C0R12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂R13R14, или

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, =N- и -NR8-,

в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, насыщенной или ненасыщенной (С₁-С₁₀)-алкильной или (С₁-С₉)-гетероалкильной цепочкой или -NR15-, -O-, -S-, при этом алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, а алкильные или гетероалкильные мостиковые связи независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,

R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, -N= и -NR19-,

R7 обозначает (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)-циклоалкильный радикал, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R9,

R8 обозначает Н, (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)-циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,

R9 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, (С₃-С₁₄)-циклоалкильные, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкильные, (C₁-С₁₀)-алкокси, (С₂-С₁₉)-циклогетероалкильные, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкильные, (С₆-С₁₀)-арильные, (С₁-С₉)-гетероарильные радикалы,

R10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей F, ОН, CN, (C₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкилтио, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR13CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR12-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14,

R11 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₂₀)-алкилтио, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₁₃)-циклогетероалкил, (C₄-C₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкилокси, (С₂-С₁₃)-циклогетероалкилокси, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на R10, (=0), Cl, Br, I и R10,

R12, R13 и R14 могут независимо друг от друга обозначать Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил, (C₂-С13)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси, или

R13 и R14 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, =N- и -NR15-,

при этом образованное гетероциклическое соединение может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещено на F, ОН, (=O), NH₂, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, CN or (С₁-С₁₀)-алкокси, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов, включающих F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R15 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей H1 (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкил, (С₂-С13)-циклогетероалкил, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R19 обозначает Н, а (С₁-С₁₀)-алкильный радикал или (С₁-С₁₄)циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,

n обозначает 0, 1 или 2,

p обозначает 1 или 2 и

q обозначает 0 или 1 и

их фармацевтически приемлемые соли,

в которой:

i) когда А обозначает фенил, В обозначает фенил или бензодиоксоланил, Х обозначает -O- или -S-, L обозначает связь, a R3 и R4 обозначают Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₇-С₂₀)-арилалкил или R3 и R4 совместно обозначают незамещенный пирролидинильный, морфолинильный, пиперидинильный или пиперазинильный радикал или 4-метилпиперазинильный радикал, должен присутствовать по меньшей мере один радикал R5, который не является (C₁-С₁₀)-алкильным, (С₁-С₁₀)-алкокси, ОН, CF₃, F, Cl, Br или I радикалом,

ii) когда А обозначает фенил, Х обозначает -O-, -S- или -NH-, а R3 и R4 обозначают (С₁-С₁₀)-алкильный, (С₃-С₁₄)-циклоалкилльный или (C₄-C₂₀)-циклоалкилалкильный радикал, должен присутствовать по крайней мере один радикал R5, который не является F, Cl, Br, I, (С₁-С₄)-алкильным, (С₁-С₄)-алкокси, CF₃, OCF₃, CN, NO₂, NH₂, -NH((С₁-С₁₀)-алкильным), -N((С₁-С₁₀)-алкильным)₂, незамещенным или замещенным бензоильным или незамещенным или замещенным фенильным -(СН₂)_r-Y-(СН₂)_s- радикалом, в котором Y обозначает связь или кислород, а r и s равны от 0 до 4, при этом r+s не превышает 4.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы I, в которой L обозначает ковалентную связь, Х обозначает группу -O-, а q равно 0.

Предпочтительными веществами согласно изобретению являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia:

в которой:

А обозначает фенильный или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в упомянутом фенильном или гетероарильном радикале могут быть независимо друг от друга заменены радикалом R1, и(или)

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,

циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,

циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, при этом R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей F и (С₁-С₆)-алкильные радикалы, при этом алкильные радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, в которой один или два атома водорода могут быть заменены на F,

а радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia, в которой:

L обозначает ковалентную связь, а

Х обозначает группу -O-.

Особо предпочтительными соединениями согласно изобретению являются тетрагидронафталины и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib:

в которой:

В может обозначать фенильную группу, нафтильную группу, пиридинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, индолильную группу, бензотиофенильную группу, бензодигидротиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензодигидрофуранильную группу, изобензодигидрофуранильную группу, бензопирролидинильную группу, бензоимидазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксатиолильную группу, индолинильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, тетрагидрохинолинильную группу, в которых один, два, три или четыре атома водорода в группе В могут быть заменены радикалами из группы R5,

каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(С₁-С₄)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован, или в котором водород может быть заменен на CN, NH₂, ОН, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, (С₁-С₄)-алкокси,

(С₁-С₄)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₁-С₄)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₂-С₅)-циклогетероалкил и

(С₂-С₅)-циклогетероалкил-(С₁-С₄)-алкил, у которых

циклогетероалкильное кольцо может являться моноциклическим, бициклическим, насыщенным или частично ненасыщенным кольцом и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода,

циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-С4)-алкил)₂, (C₁-С₄)-алкокси, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, фенил, нафтил, (C₁-С₆)-гетероарил,

гетероарильное кольцо может являться моноциклическим или сочлененным бициклическим кольцом, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы, и

гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -ОН, -NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((Cr С4)-алкил)₂, (C₁-C₄)-алкокси, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, -С(O)O-(С₁-С₄)-алкил, Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), -S(O)_nR16, где n=1 или 2, -S(O)₂NR17R18,

при этом заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, -CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С₁-С₄)-алкил), при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₃-С₁₄)-циклоалкилом, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилом, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкилом, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O) или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть замещены один или несколько раз на, и(или)

L обозначает связь или -СН₂-, и(или)

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₁-С₄)-алкил-, (С₃-С₇)-циклоалкил-, (С₃-С₆)-циклогетероалкил, фенил, фенил-(С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₅)-гетероарил, при этом радикалы R3 и R4 могут быть независимо друг от друга один, два или три раза замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С₁-С₄)-алкил, или

R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-, при этом гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (С1-С₇)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С₁-С₆)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((C₁-C₄)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и

R8 с кольцом, которое могут образовывать радикалы R3 и R4, может образовывать дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С₁-С₄)-алкил),

a R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib, в которой L обозначает ковалентную связь.

Одной из дополнительных групп предпочтительных соединений являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic:

в которой:

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,

при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, а

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, в которой R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F и (C₁-С₆)-алкильные радикалы, которые независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -(С(О)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на F,

q равно 0 или 1,

а радикалы A, R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

Особо предпочтительные соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic, в которой:

А обозначает фенил или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в фениле или гетероарильном радикале независимо друг от друга могут быть заменены на радикал R1, и(или)

В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на R5,

при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,

циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 атом азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,

гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и один атом серы,

циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)

Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)_n-, в которой R6 обозначает Н или (C₁-С₅)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)

L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая один или два раза может быть замещена на F,

q равно 0 или 1,

а упомянутые радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.

В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id, в которой:

L обозначает ковалентную связь,

Х обозначает группу -O-, а

q равно 0.

Особо предпочтительными являются аминоинданы и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id:

в которой:

каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:

(С₁-С₄)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован или в котором один атом водорода может быть заменен на CN, NH₂, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₄)-алкокси,

(С₁-С₄)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₁-С₄)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,

(С₂-С₅)-циклогетероалкил и

(С₂-С₅)-циклогетероалкил-(С₁-С₄)-алкил, у которого

циклогетероалкильное кольцо может являться насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода, и

циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₁₀)-алкокси,

фенил, нафтил,

(С₁-С₆)-гетероарил, у которого

гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH₂, -CN, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, ОН, NH(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, (С₁-С₁₀)-алкокси, -С(O)O-(С₁-С₄)-алкил,

Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)₂-R17, -NR16-S(O)₂-NR17R18, -COOR16, -COR16, CO(NR17R18), S(O)_nR16, где n=1 или 2, -S(O)₂NR17R18,

R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут обозначать водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей незамещенные или замещенные (C₁-С₄)-алкильные радикалы, у которых заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и N((C₁-C₄)-алкил)-, при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз замещено (C₁-С₁₀)-алкилом, (С₃-С₁₄)-циклоалкилом, (С₄-С₂₀)-циклоалкилалкилом, (С₂-С₂₀)-циклогетероалкилом, (С₃-С₁₉)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH₂, NH(C₁-C₄)-алкил, N((C₁-C₄)-алкил)₂, CN или (С₁-С₁₀)-алкокси,

R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, в которой алкильный и алкоксирадикал замещены один или несколько раз могут быть на F, и(или)

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-, (С₃-С₆)-циклогетероалкил-, фенил-, фенил-(С₁-С₄)-алкил-, (C₁-C₅)-гетероарил,

R3 и R4 независимо друг от друга один, два или три раза могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO₂, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)₂-R12, -NR13-S(O)₂-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)_nR12, -S(O)₂NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С₁-С₄)-алкил,

гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом, выбранным из группы, включающей радикалы R7 и R9,

гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (C₁-C₇)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С₁-С₆)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((С₁-С₄)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и

R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)_n-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR19-, где R1 обозначает Н или (С₁-С₄)-алкил,

а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В другом варианте осуществления особо предпочтительными являются соединения формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, в которой:

в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы, включающей радикалы R7 и R9,

R8 с кольцом, образованным R3 и R4, вместе с соседним атомом С может образовывать сочлененное триазольное или пирролидиновое кольцо

а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.

В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединен

Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике

Патент 2522586